子宮頸癌に対する粘膜免疫を介したヒトパピローマウイルス(ＨＰＶ)分子標的免疫療法の臨床応用に関する研究

文献情報

文献番号

201409034A

報告書区分

総括

研究課題名

子宮頸癌に対する粘膜免疫を介したヒトパピローマウイルス(ＨＰＶ)分子標的免疫療法の臨床応用に関する研究

研究課題名（英字）

-

課題番号

H25-医療技術-一般-006

研究年度

平成26(2014)年度

研究代表者(所属機関)

川名　敬(東京大学　医学部附属病院)

研究分担者(所属機関)

藤井　知行(東京大学　医学部附属病院 )
五十君　静信(国立医薬品食品研究所)
立川　愛(国立感染研究所)
永松　健(東京大学　医学部附属病院 )

研究区分

厚生労働科学研究費補助金厚生科学基盤研究分野【補助金】医療技術実用化総合研究

研究開始年度

平成25(2013)年度

研究終了予定年度

平成29(2017)年度

研究費

40,000,000円

研究者交替、所属機関変更

-

研究報告書（概要版）

研究目的

子宮頸癌は、発癌性ヒトパピローマウイルス（HPV）によるウイルス発癌であり、罹患のピークが　30才前後である。子宮頸癌に対する子宮摘出術では妊孕能は断たれ、前癌病変（CIN2-3）に対する子宮頸部円錐切除術ではその後の早産リスクが高まる。
本研究の目的は、HPV分子を標的にした子宮頸癌と前駆病変（CIN1-3）に対する新規の分子標的治療薬を開発することである。
本研究の特長は、標的となるHPV分子を発現した感染細胞・腫瘍細胞に対する粘膜免疫（細胞性免疫）を誘導して殺細胞効果を発揮する経口薬を開発した点である。これまでに我々は、HPVの癌蛋白質E7に対する粘膜免疫を誘導するため、E7発現乳酸菌(Lactobacillus casei)GLBL101cを製剤化し、第I/IIa相臨床試験を実施した。GLBL101cの経口投与によって腸管粘膜で惹起された抗E7細胞性粘膜免疫が誘導され、CIN3が退縮することを確認した。粘膜免疫を介した癌免疫療法の有効性を示したのは世界初である。
CINのうちCIN1がウイルス感染症、CIN2-3が子宮頸癌の前癌病変として扱われるが、細胞性免疫の標的となるウイルス分子はCIN1がE2、CIN2-3がE7である。そこで本研究では、E2発現乳酸菌とE7発現乳酸菌を開発することをめざしている。

研究方法

1）GLBL101cのCIN2に対する有効性を検証する第IIB相ランダム化二重盲検自主臨床試験を実施。臨床試験を行う際に対象疾患となるCIN2-3のうち、CIN2に対するE7乳酸菌経口薬の有効性が未検討であるため、本研究の一環としてこれを検証する
2）第2世代E7発現乳酸菌では、粘膜免疫誘導能を高めるためにE7：乳酸菌の量比を最適化させ、その量比でE7発現量を調整した乳酸菌を、H26年度中に特許申請する
3）CIN1（ウイルス感染症）では、E7は発現せずE2が発現することから分子標的治療薬としてはE2発現乳酸菌を用いる必要がある。そのため、HPV16型E2の発現系とその評価系としてE2発現細胞を樹立する

結果と考察

H26年度は、乳酸菌にHPVE7を発現させた薬剤GLBL101cを用いて、CIN2に対する第IIb相相当の自主臨床試験を実施し1/3の症例が試験を終えた。本試験はH27年度末に症例登録を終え予定である。H26年度はE7発現乳酸菌の薬理効果を高めるために第二世代の製剤を開発した。既存のGLBL101cに対して約2倍の粘膜免疫誘導能を有する乳酸菌を開発した。特許出願を終え、H27年5月より、GMP製造を開始する。この第二世代E7発現乳酸菌は、E7含有量、乳酸菌菌体表面の表出分子数ともに、GLBL101cの2-3倍であることから免疫誘導能が高められたと考えている。このHPV分子発現乳酸菌の最適規格にE2分子を搭載させたE2発現乳酸菌の作製を始めた。E2特異的粘膜免疫誘導能を確認し、製剤化を目指す。E7発現乳酸菌とE2発現乳酸菌のカクテルにより、子宮頸癌の原因となるHPV感染から発癌に至るステップ全体をカバーできる世界初の治療薬剤となる。本研究期間内にE7発現乳酸菌の医師主導治験をめざす等の当初計画した開発ロードマップはほぼ遵守されている。

結論

本研究では、CIN2に対するHPVE7標的免疫療法の第IIb相に準じた二重盲検ランダム化自主臨床試験を実施中である。H27年度末のキーオープンに向け、登録症例数の向上を図る必要がある。
第2世代E7乳酸菌は、予定通り特許出願に至った。第2世代の発現型E7乳酸菌は、マウス実験でGLBL101cの約2倍の免疫誘導能であったことから、先行研究で示された臨床効果を上回る有効性が期待できる。
HPV分子を標的とする治療法は未だ世界的にも存在しない。粘膜免疫を介した免疫療法も存在しない。これらを融合させることで、これまで開発に至っていないHPV分子標的治療剤が開発できると期待される。