文献情報
文献番号
201324152A
報告書区分
総括
研究課題名
再発性多発軟骨炎の診断と治療体系の確立
研究課題名（英字）
-
課題番号
H24-難治等（難）-指定-001
研究年度
平成25(2013)年度
研究代表者(所属機関)
鈴木 登(聖マリアンナ医科大学 医学部 免疫学・病害動物学)
研究分担者(所属機関)
- 岡 寛(東京医科大学 八王子医療センター)
- 遊道 和雄(聖マリアンナ医科大学 難病治療研究センター)
- 山野 嘉久(聖マリアンナ医科大学 難病治療研究センター)
研究区分
厚生労働科学研究費補助金 疾病・障害対策研究分野 難治性疾患等克服研究（難治性疾患克服研究）
研究開始年度
平成24(2012)年度
研究終了予定年度
平成25(2013)年度
研究費
3,000,000円
研究者交替、所属機関変更
-
研究報告書（概要版）
研究目的
i)研究の背景
再発性多発軟骨炎（relapsing polychondritis、以下RP）は、原因不明で稀な難治性疾患である。本邦における疫学情報や病態研究は不十分であり、かつ診断・治療のための指針が作成されていない。その為、認知度が低く診断が見過ごされているケースも多く、気道軟骨病変などの臓器病変を伴う患者の予後は極めて不良であり、診断、治療法の確立が急務である。
我々は平成21～23年度厚生労働科学研究費補助金難治性疾患克服研究事業[課題名：再発性多発軟骨炎の診断と治療体系の確立]において、RPに対する患者実態・疫学調査(RP 239症例)を行ない、重症例となりやすい気道病変はステロイド単独治療ではその病勢を抑えられないため、免疫抑制剤（メトトレキサート）が必要となることを発見した。そこで現在免疫抑制剤を用いた臨床試験を計画しており、そのため新たな患者登録・追跡システムが必要となった。
ii) 本研究の目的
①RPにおける治療臨床試験に向けた、高効率で正確である患者レジストリ方法を構築する。
②新規疾患パラメータの発見。有用なパラメータが現在欠落している。臨床試験に応用可能な新規疾患パラメータを発見する。
再発性多発軟骨炎（relapsing polychondritis、以下RP）は、原因不明で稀な難治性疾患である。本邦における疫学情報や病態研究は不十分であり、かつ診断・治療のための指針が作成されていない。その為、認知度が低く診断が見過ごされているケースも多く、気道軟骨病変などの臓器病変を伴う患者の予後は極めて不良であり、診断、治療法の確立が急務である。
我々は平成21～23年度厚生労働科学研究費補助金難治性疾患克服研究事業[課題名：再発性多発軟骨炎の診断と治療体系の確立]において、RPに対する患者実態・疫学調査(RP 239症例)を行ない、重症例となりやすい気道病変はステロイド単独治療ではその病勢を抑えられないため、免疫抑制剤（メトトレキサート）が必要となることを発見した。そこで現在免疫抑制剤を用いた臨床試験を計画しており、そのため新たな患者登録・追跡システムが必要となった。
ii) 本研究の目的
①RPにおける治療臨床試験に向けた、高効率で正確である患者レジストリ方法を構築する。
②新規疾患パラメータの発見。有用なパラメータが現在欠落している。臨床試験に応用可能な新規疾患パラメータを発見する。
研究方法
i) 「患者主体」患者レジストリ作成への協力
難病患者支援を使命として2005年日本難病・疾病団体協議会（JPA）が結成された。厚生労働科学研究費補助金難治性疾患克服研究事業「患者支援団体等が主体的に難病研究支援を実施するための体制構築に向けた研究（JPA研究班）」はその研究事業である。現在の主な研究内容は、国内外の患者会の調査・報告と患者レジストリの構築である。RP研究班もJPA研究班の研究分担者として、モデル疾患におけるレジストリ収集項目に関する予備的調査を委託された。その協力を通じて、そのレジストリの新規臨床研究への利用を検討する。
ii) 新規疾患パラメータの開発
ヒト免疫機構は自然免疫系にて情報を収集し、獲得免疫系で過去の記憶に則って強力かつ効果的に炎症を増幅することで成り立っている。疾患治療を考慮するうえで獲得免疫を制御することは重要となる。我々は、おそらく自然免疫系から獲得免疫系へのシグナルとして重要と考えられるsTREM-1が疾患活動性マーカーとしての可能性があることを報告した。RPの病因の一つとして獲得免疫系の誤った記憶と反応性が考えられるため、我々はその中枢とされるT細胞機能を検討を開始した。近年T細胞はその機能によってTh1細胞とTh17細胞に分類され、双方のアンバランスが免疫疾患の原因となっていることが示されるようになった。これらの機能付与には、血中のサイトカイン濃度が重要であるため、我々その測定より研究を開始した。
難病患者支援を使命として2005年日本難病・疾病団体協議会（JPA）が結成された。厚生労働科学研究費補助金難治性疾患克服研究事業「患者支援団体等が主体的に難病研究支援を実施するための体制構築に向けた研究（JPA研究班）」はその研究事業である。現在の主な研究内容は、国内外の患者会の調査・報告と患者レジストリの構築である。RP研究班もJPA研究班の研究分担者として、モデル疾患におけるレジストリ収集項目に関する予備的調査を委託された。その協力を通じて、そのレジストリの新規臨床研究への利用を検討する。
ii) 新規疾患パラメータの開発
ヒト免疫機構は自然免疫系にて情報を収集し、獲得免疫系で過去の記憶に則って強力かつ効果的に炎症を増幅することで成り立っている。疾患治療を考慮するうえで獲得免疫を制御することは重要となる。我々は、おそらく自然免疫系から獲得免疫系へのシグナルとして重要と考えられるsTREM-1が疾患活動性マーカーとしての可能性があることを報告した。RPの病因の一つとして獲得免疫系の誤った記憶と反応性が考えられるため、我々はその中枢とされるT細胞機能を検討を開始した。近年T細胞はその機能によってTh1細胞とTh17細胞に分類され、双方のアンバランスが免疫疾患の原因となっていることが示されるようになった。これらの機能付与には、血中のサイトカイン濃度が重要であるため、我々その測定より研究を開始した。
結果と考察
i) JPA研究班における「患者主体」レジストリの構築
２５年度のJPA研究班研究は、国の難病対策の改編を受けて通称橋本班との共同研究体制をとった。それぞれのレジストリ内容にはセキュリティにおける差があるため、その調整が行われている。その結果を待ち、レジストリ情報の利用を検討する。レジストリと本研究ホームページとのリンクも検討する。
ii) 疾患活動性をより正確に反映するマーカーの検討
近年、様々なヒト免疫疾患においてTh1細胞およびTh17細胞という獲得免疫の主要な細胞に異常がみられることが報告されている。そのTh1/Th17細胞の生成に重要であるサイトカインの血中濃度を測定した。RPにおいてTh1細胞が産生するIFNγの上昇、Th1細胞の維持に重要なIL-12の低下がみられ、Th1細胞の過剰な活性化とそのネガティブフィードバックが考察された。
さらにそのIFNγ濃度はIL-23濃度と正相関（P=0.028）を示した。IL-23がその活性に重要に関与するTh17細胞もTh1細胞機能を介して、二次的にRPの病態形成に関わることが示唆される。
我々はTh1/Th17細胞機能とその相互関係を鋭敏に反映するリンパ球機能検査も確立しており、今後RPでの詳細な解析を行う。
２５年度のJPA研究班研究は、国の難病対策の改編を受けて通称橋本班との共同研究体制をとった。それぞれのレジストリ内容にはセキュリティにおける差があるため、その調整が行われている。その結果を待ち、レジストリ情報の利用を検討する。レジストリと本研究ホームページとのリンクも検討する。
ii) 疾患活動性をより正確に反映するマーカーの検討
近年、様々なヒト免疫疾患においてTh1細胞およびTh17細胞という獲得免疫の主要な細胞に異常がみられることが報告されている。そのTh1/Th17細胞の生成に重要であるサイトカインの血中濃度を測定した。RPにおいてTh1細胞が産生するIFNγの上昇、Th1細胞の維持に重要なIL-12の低下がみられ、Th1細胞の過剰な活性化とそのネガティブフィードバックが考察された。
さらにそのIFNγ濃度はIL-23濃度と正相関（P=0.028）を示した。IL-23がその活性に重要に関与するTh17細胞もTh1細胞機能を介して、二次的にRPの病態形成に関わることが示唆される。
我々はTh1/Th17細胞機能とその相互関係を鋭敏に反映するリンパ球機能検査も確立しており、今後RPでの詳細な解析を行う。
結論
JPA班の研究により「患者主体」レジストリが形成されつつあり、研究に賛同する患者による登録が開始されている。RPにおいてもすでに10人以上がレジストリに参加している。本研究にて、そのレジストリを研究に反映させる体制は整えたものと考えている。
血中サイトカイン濃度の相関検討より、Th1/Th17細胞両者のRP病態形成への関与が推察された。はやり、軟骨局所に限らず自然・獲得免疫にわたる全身の炎症反応が起爆剤となり、それが軟骨に集約されていると考える必要性を推察する。その所見と、レジストリを利用した前向き追跡研究を組み合わせることは適切な治療を考慮するうえで重要であると考える。
血中サイトカイン濃度の相関検討より、Th1/Th17細胞両者のRP病態形成への関与が推察された。はやり、軟骨局所に限らず自然・獲得免疫にわたる全身の炎症反応が起爆剤となり、それが軟骨に集約されていると考える必要性を推察する。その所見と、レジストリを利用した前向き追跡研究を組み合わせることは適切な治療を考慮するうえで重要であると考える。
公開日・更新日
公開日
2015-06-30
更新日
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