文献情報
文献番号
201324100A
報告書区分
総括
研究課題名
リンパ浮腫治療へのｂｒｅａｋｔｈｒｏｕｇｈを目指して ＩＩ
課題番号
H24-難治等（難）-一般-062
研究年度
平成25(2013)年度
研究代表者(所属機関)
福田 尚司(国立国際医療研究センター 心臓血管外科)
研究分担者(所属機関)
- 浜崎 辰夫(国立国際医療研究センター 研究所)
- 記村 貴之(国立国際医療研究センター 研究所)
研究区分
厚生労働科学研究費補助金 疾病・障害対策研究分野 難治性疾患等克服研究（難治性疾患克服研究）
研究開始年度
平成24(2012)年度
研究終了予定年度
平成25(2013)年度
研究費
4,500,000円
研究者交替、所属機関変更
-
研究報告書（概要版）
研究目的
リンパ浮腫は100年以上におよぶ治療法開発の経緯があるが、現在に至ってさえも有効な治療法がない。
原発性リンパ浮腫の原因は未解明で、その患者は5千人と推定されている。一方、癌外科の進歩に伴い、癌手術症例数は増加してきている。このため、癌術後患者におけるリンパ浮腫が増加している。
治療法は弾性ストッキングの着用や、リンパドレナージのためのマッサージ、リンパ管-細静脈吻合術が行われるが、いまだ根治的に有効な治療法は確立されていない。
症例報告ではリンパ浮腫にCilostazolが効果的であったという報告が見られ、同薬剤のPDE3(Phosphodiesterase-3)阻害作用による内皮細胞活性化効果が期待される。当科でも、同薬剤が2次性リンパ浮腫患者の症状緩和に、効果を示す症例を経験した。これは、同薬剤の持つ、抗血小板作用ばかりではなく、PDE3阻害作用による、内皮細胞活性化効果の影響と推測できる。リンパ浮腫が改善する機序について、分子レベルで明らかにすることが可能であれば、臨床的に、より効率的で有用なリンパ浮腫の治療法の確立が可能になる。
今研究では、原発性および2次性リンパ浮腫患者を対象に、Cilostazolを投与し、その効果を検討する。また、細胞および動物実験において、その作用機序を明らかにする。
原発性リンパ浮腫の原因は未解明で、その患者は5千人と推定されている。一方、癌外科の進歩に伴い、癌手術症例数は増加してきている。このため、癌術後患者におけるリンパ浮腫が増加している。
治療法は弾性ストッキングの着用や、リンパドレナージのためのマッサージ、リンパ管-細静脈吻合術が行われるが、いまだ根治的に有効な治療法は確立されていない。
症例報告ではリンパ浮腫にCilostazolが効果的であったという報告が見られ、同薬剤のPDE3(Phosphodiesterase-3)阻害作用による内皮細胞活性化効果が期待される。当科でも、同薬剤が2次性リンパ浮腫患者の症状緩和に、効果を示す症例を経験した。これは、同薬剤の持つ、抗血小板作用ばかりではなく、PDE3阻害作用による、内皮細胞活性化効果の影響と推測できる。リンパ浮腫が改善する機序について、分子レベルで明らかにすることが可能であれば、臨床的に、より効率的で有用なリンパ浮腫の治療法の確立が可能になる。
今研究では、原発性および2次性リンパ浮腫患者を対象に、Cilostazolを投与し、その効果を検討する。また、細胞および動物実験において、その作用機序を明らかにする。
研究方法
【臨床研究】
22年度からの先行研究において、完全寛解群以外の患者の中で、アスピリン治療群の患者は内服薬をアスピリンからCilostazolに変更し、マッサージ器を6ヶ月間使用する。Cilostazol治療群の患者は、Cilostazolの内服に加え6ヶ月間のマッサージ器使用を追加する。治療後6カ月で単純ＣＴを施行し、両下腿（上腿）皮下面積（腓骨あるいは尺骨中枢端から20ｃｍ遠位側の部位）を評価する。
【基礎研究】
以下についてCilostazolの効果を検討する。
リンパ管内細胞の増殖能および遊走能、トランスジェニックリンパ浮腫マウスの生存率、同マウス組織の免疫染色および電子顕微鏡所見、同マウスのリンパ管輸送能、リンパ浮腫モデルマウスの浮腫改善度および組織所見。
22年度からの先行研究において、完全寛解群以外の患者の中で、アスピリン治療群の患者は内服薬をアスピリンからCilostazolに変更し、マッサージ器を6ヶ月間使用する。Cilostazol治療群の患者は、Cilostazolの内服に加え6ヶ月間のマッサージ器使用を追加する。治療後6カ月で単純ＣＴを施行し、両下腿（上腿）皮下面積（腓骨あるいは尺骨中枢端から20ｃｍ遠位側の部位）を評価する。
【基礎研究】
以下についてCilostazolの効果を検討する。
リンパ管内細胞の増殖能および遊走能、トランスジェニックリンパ浮腫マウスの生存率、同マウス組織の免疫染色および電子顕微鏡所見、同マウスのリンパ管輸送能、リンパ浮腫モデルマウスの浮腫改善度および組織所見。
結果と考察
【臨床研究の結果】
2013年度末、患者登録数14名に対し12名が研究完了している。1名は薬剤の副作用（動悸）、もう1名は他疾患（急性大動脈解離）発症のため逸脱した。
研究期間を完遂した12名の患者は全て女性で平均年齢は71.7歳、リンパ浮腫の平均罹患期間は10.3年、リンパ浮腫の原因は11名が先行する癌に対する手術で、1名が原発性であった。治療前後でCTによる平均皮下断面面積は、45.3㎠から36.0㎠に減少した（ｐ＝0.37）。皮下断面面積の減少率はリンパ浮腫罹患期間と負の相関を認めた（ｐ＝0.014）。
【基礎研究の結果】
ヒトリンパ管内皮の培養細胞を用いたin vivoの実験系で、Cilostazolは細胞の増殖を促進するとともに遊走を促進する効果がみられた。また、リンパ流障害を有するトランスジェニックマウスを用いたin vivoの系において、Cilostazolは生存率をわずかに改善し、リンパ管の増加とリンパ管機能の改善がみられた。さらに尾のリンパ浮腫モデルマウスにおいて、Cilostazolは浮腫を軽減する傾向が認められた。また、同じPDE3抑制剤であるCilostamideおよびMilrinoneと比べると、Cilostazolによるリンパ内皮細胞増殖効果およびリンパ浮腫モデルマウスに対する体重増加率の向上効果が大きい傾向が認められた。
2013年度末、患者登録数14名に対し12名が研究完了している。1名は薬剤の副作用（動悸）、もう1名は他疾患（急性大動脈解離）発症のため逸脱した。
研究期間を完遂した12名の患者は全て女性で平均年齢は71.7歳、リンパ浮腫の平均罹患期間は10.3年、リンパ浮腫の原因は11名が先行する癌に対する手術で、1名が原発性であった。治療前後でCTによる平均皮下断面面積は、45.3㎠から36.0㎠に減少した（ｐ＝0.37）。皮下断面面積の減少率はリンパ浮腫罹患期間と負の相関を認めた（ｐ＝0.014）。
【基礎研究の結果】
ヒトリンパ管内皮の培養細胞を用いたin vivoの実験系で、Cilostazolは細胞の増殖を促進するとともに遊走を促進する効果がみられた。また、リンパ流障害を有するトランスジェニックマウスを用いたin vivoの系において、Cilostazolは生存率をわずかに改善し、リンパ管の増加とリンパ管機能の改善がみられた。さらに尾のリンパ浮腫モデルマウスにおいて、Cilostazolは浮腫を軽減する傾向が認められた。また、同じPDE3抑制剤であるCilostamideおよびMilrinoneと比べると、Cilostazolによるリンパ内皮細胞増殖効果およびリンパ浮腫モデルマウスに対する体重増加率の向上効果が大きい傾向が認められた。
結論
治療抵抗性リンパ浮腫患者に対し、Cilostazolの内服および波動式電動マッサージ器を6カ月間利用する強化リンパ浮腫療法は下腿浮腫を軽減する傾向を認めた。また、浮腫改善は罹患期間と有意に相関関係を持ち、より早期の治療介入が示唆された。
このリンパ浮腫改善のメカニズムは、Cilostazolがリンパ管障害の条件下でリンパ管新生を促進することでリンパ管輸送を改善することに起因すると考えられた。
このリンパ浮腫改善のメカニズムは、Cilostazolがリンパ管障害の条件下でリンパ管新生を促進することでリンパ管輸送を改善することに起因すると考えられた。
公開日・更新日
公開日
2015-06-30
更新日
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