腎・泌尿器系の希少難治性疾患群に関する調査研究

文献情報

• 文献番号: 201324079A
• 報告書区分: 総括
• 研究課題名: 腎・泌尿器系の希少難治性疾患群に関する調査研究
• 課題番号: H24-難治等（難）-一般-041
• 研究年度: 平成25(2013)年度
• 研究代表者(所属機関): 飯島 一誠(神戸大学 医学研究科)

研究分担者(所属機関)

• 森貞　直哉(神戸大学大学院医学研究科内科系講座小児科学分野こども急性疾患学部門)
• 中西　　浩一(和歌山県立医科大学小児科)
• 関根　　孝司(東邦大学医学部小児科)
• 塚口　　裕康(関西医科大学第2内科)
• 野津　寛大(神戸大学医学部附属病院小児科学)
• 貝藤　　裕史(神戸大学大学院医学研究科内科系講座小児科学分野)
• 五十嵐　　隆(国立成育医療研究センター)
• 竹村　　　司(近畿大学小児科)
• 四ノ宮　　成祥(防衛医科大学校分子生体制御学講座)
• 小崎　　健次郎(慶應義塾大学　医学部)
• 仲里　　仁史(熊本大学大学院生命科学研究部小児科学分野)

• 研究区分: 厚生労働科学研究費補助金 疾病・障害対策研究分野 難治性疾患等克服研究（難治性疾患克服研究）
• 研究開始年度: 平成24(2012)年度
• 研究終了予定年度: 平成25(2013)年度
• 研究費: 45,000,000円
• 研究者交替、所属機関変更: -

研究報告書（概要版）

研究目的

希少難治性腎・泌尿器系疾患群（以下、本疾患群）は、包括的な遺伝子診断ネットワークがないために、正確な診断を受けていない患者が多数存在し、その病態は不明な点が多く、原因遺伝子不明な疾患も存在し、大半は有効な管理・治療法がない。本研究班では、本疾患群の①全国疫学調査、②新規原因遺伝子同定、③包括的な遺伝子診断ネットワークの構築、④遺伝子型―表現型関連解析等の病態解析、⑤各疾患のiPS細胞作製等を行うことで、その病態を解明し治療法開発につなげることを目的とする。

研究方法

本研究の対象疾患とその担当は以下のとおりである。
① 先天性腎尿路奇形症候群
BOR 症候群、Renal-coloboma 症候群、Townes-Brocks 症候群：森貞
② 希少難治性糸球体疾患
Alport 症候群：中西、野津
Epstein 症候群：関根
Galloway-Mowat 症候群：塚口
Fibronectin 腎症：貝藤、飯島
③ 希少難治性尿細管疾患
尿細管性アシドーシス、Dent 病、Lowe 症候群：五十嵐
ネフロン癆：竹村
腎性低尿酸血症（尿酸トランスポーター異常症）：四ノ宮
Batter/Gitelman症候群：貝藤

結果と考察

平成25年度は、前年度に確立した研究班のホームページ（http://www.med.kobe-u.ac.jp/sgridk/）を介した遺伝性腎疾患相談及び遺伝子解析ネットワークが本格的に稼働し、小児腎臓専門医のみならず腎臓内科医からも多数の依頼を受けた。CAKUTとアルポート症候群に関する相談及び遺伝子解析依頼が最も多く、これまでの累計でそれぞれ150例を超える相談、遺伝子解析を行った。また、腎・泌尿器系の希少遺伝性疾患の79個の原因遺伝子に関して、次世代シークエンサーを用いて蛋白コーデイング全領域を網羅的に解析するシステムの設計・構築を行った。アルポート症候群については、診断精度向上を目指した新たな診断基準を作成した。また、各研究分担者により、各疾患の遺伝子型―表現型関連に関する多くの知見が得られた。なかでもアルポート症候群及びEpstein症候群に関しては、明らかな遺伝子型―表現型の関連が見いだされ、将来、分子治療法の応用も期待される。Galloway-Mowat症候群の原因遺伝子及び腎性低尿酸血症の新規原因遺伝子に関しては、次世代シークエンサーを用いたエクソーム解析などの最新の手法を用いて候補遺伝子を同定した。さらに、これまでGalloway-Mowat症候群、Alport症候群、4p monosomy、先天性ネフローゼ症候群のiPS細胞を作成することに成功しており、現在、6疾患についてiPS細胞樹立準備中である。Galloway-Mowat症候群に関しては、神戸大学、熊本大学、慶応大学の共同研究として、iPS細胞から神経系細胞に分化させ、形態や機能異常について検討中である。

結論

平成25年度の研究目的は、ほぼ達成できたと考えている。特に、遺伝性腎疾患相談及び遺伝子解析ネットワークの充実や疫学研究の成果は、臨床現場で直接活用される研究成果であり、研究班ホームページを介し本疾患群に対する一般医家や一般の方の認識や理解が深まることは、臨床現場や行政施策に間接的に活用される研究成果である。また、アルポート症候群などでは、遺伝子型―表現型の関連解析結果から分子治療法の開発につながるような知見を得ており、臨床現場や行政施策に直接的・間接的に反映する研究成果であると思われる。今後、未だに原因不明な疾患の原因遺伝子同定に重点的に取り組むとともに、さらなる遺伝子型―表現型関連解析やiPS細胞を用いた病態解析等の研究から得られた知見を新たな治療法開発につなげたい。

公開日・更新日

• 公開日: 2015-06-30
• 更新日: -

文献情報

• 文献番号: 201324079B
• 報告書区分: 総合
• 研究課題名: 腎・泌尿器系の希少難治性疾患群に関する調査研究
• 課題番号: H24-難治等（難）-一般-041
• 研究年度: 平成25(2013)年度
• 研究代表者(所属機関): 飯島 一誠(神戸大学 医学研究科)

研究分担者(所属機関)

• 森貞　　直哉(神戸大学大学院医学研究科内科系講座小児科学分野こども急性疾患学部門)
• 中西　　浩一(和歌山県立医科大学小児科)
• 関根　　孝司(東邦大学医学部小児科)
• 塚口　　裕康(関西医科大学第2内科)
• 野津　寛大(神戸大学医学部附属病院小児科学)
• 貝藤　　裕史(神戸大学大学院医学研究科内科系講座小児科学分野)
• 五十嵐　　隆(国立成育医療研究センター)
• 竹村　　　司(近畿大学小児科)
• 四ノ宮　　成祥(防衛医科大学校分子生体制御学講座)
• 小崎　　健次郎(慶應義塾大学医学部臨床遺伝学センター)
• 仲里　　仁史(熊本大学大学院生命科学研究部小児科学分野)

• 研究区分: 厚生労働科学研究費補助金 疾病・障害対策研究分野 難治性疾患等克服研究（難治性疾患克服研究）
• 研究開始年度: 平成24(2012)年度
• 研究終了予定年度: 平成25(2013)年度
• 研究者交替、所属機関変更: -

研究報告書（概要版）

研究目的

希少難治性腎・泌尿器系疾患群（以下、本疾患群）は、包括的な遺伝子診断ネットワークがないために、正確な診断を受けていない患者が多数存在し、その病態は不明な点が多く、原因遺伝子不明な疾患も存在し、大半は有効な管理・治療法がない。本研究班では、本疾患群の①全国疫学調査、②新規原因遺伝子同定、③包括的な遺伝子診断ネットワークの構築、④遺伝子型―表現型関連解析等の病態解析、⑤各疾患のiPS細胞作製等を行うことで、その病態を解明し治療法開発につなげることを目的とする。

研究方法

本研究の対象疾患とその担当は以下のとおりである。
① 先天性腎尿路奇形症候群
BOR 症候群、Renal-coloboma 症候群、Townes-Brocks 症候群：森貞
② 希少難治性糸球体疾患
Alport 症候群：中西、野津
Epstein 症候群：関根
Galloway-Mowat 症候群：塚口
Fibronectin 腎症：貝藤、飯島
③ 希少難治性尿細管疾患
尿細管性アシドーシス、Dent 病、Lowe 症候群：五十嵐
ネフロン癆：竹村
腎性低尿酸血症（尿酸トランスポーター異常症）：四ノ宮
Batter/Gitelman症候群：貝藤

結果と考察

研究班のホームページ（http://www.med.kobe-u.ac.jp/sgridk/）を開設し、医療機関から遺伝性腎疾患の臨床的事項に関する相談や遺伝子解析依頼を受け付け、本研究班メンバーによる遺伝子解析ネットワークによる遺伝子解析を行った。実際、小児腎臓専門医のみならず腎臓内科医からも多数の依頼を受けたが、CAKUTとアルポート症候群に関する相談及び遺伝子解析依頼が最も多く、これまでの累計でそれぞれ150例を超える相談、遺伝子解析を行った。本研究班では、アルポート症候群、Bartter/Gitelman症候群、尿細管性アシドーシスの全国疫学調査を行った。アルポート症候群については、診断精度向上を目指した新たな診断基準を作成、全国2,000か所以上に及ぶ医療機関を対象としたアンケート調査を行い本邦における患者数（医療受療者数）を確定診断例で897人（95％信頼区間　740―1060人）、疑い例を含めると1182人（95％信頼区間　980－1380人）と推定した。Bartter/Gitelman症候群の患者数（医療受療者数）は、それぞれ207人（95％信頼区間　170―250人）及び358人（95％信頼区間　300―420人）、尿細管性アシドーシスの患者数（医療受療者数）は189人（95％信頼区間　150―230人）と推定した。また、各研究分担者により、各疾患の遺伝子型―表現型関連に関する多くの知見が得られた。なかでもアルポート症候群及びEpstein症候群に関しては、明らかな遺伝子型―表現型の関連が見いだされた。アルポート症候群では、ミスセンス変異やインフレーム欠失・重複変異等のnon-truncating変異は、ナンセンス変異やフレームシフト変異等のtruncating変異に比して比較的予後良好であり、将来、リードスルー療法やエクソンスキッピング療法等の分子治療法の応用も期待される。Galloway-Mowat症候群の原因遺伝子及び腎性低尿酸血症の新規原因遺伝子に関しては、次世代シークエンサーを用いたエクソーム解析などの最新の手法を用いて候補遺伝子を同定した。さらに、これまでGalloway-Mowat症候群、アルポート症候群、4p monosomy、先天性ネフローゼ症候群のiPS細胞を作成することに成功しており、現在、6疾患についてiPS細胞樹立準備中である。Galloway-Mowat症候群に関しては、神戸大学、熊本大学、慶応大学の共同研究として、iPS細胞から神経系細胞に分化させ、形態や機能異常について検討中である。

結論

研究班全体として、平成24－25年度の研究目的は、ほぼ達成できたと考えている。特に、遺伝性腎疾患相談及び遺伝子解析ネットワークの確立・充実や疫学研究の成果は、臨床現場で直接活用される研究成果であり、研究班ホームページを介し本疾患群に対する一般医家や一般の方の認識や理解が深まることは、臨床現場や行政施策に間接的に活用される研究成果である。また、アルポート症候群などでは、遺伝子型―表現型の関連解析結果から分子治療法の開発につながるような知見を得ており、臨床現場や行政施策に直接的・間接的に反映する研究成果であると思われる。今後、未だに原因不明な疾患の原因遺伝子同定に重点的に取り組むとともに、さらなる遺伝子型―表現型関連解析やiPS細胞を用いた病態解析等の研究から得られた知見を新たな治療法開発につなげたい。

公開日・更新日

• 公開日: 2015-06-30
• 更新日: -

行政効果報告

• 文献番号: 201324079C

成果

• 専門的・学術的観点からの成果: これまで不明であったアルポート症候群、Bartter/Gitelman症候群、尿細管性アシドーシスの医療受療者数が明らかにした。アルポート症候群では、ミスセンス変異やインフレーム欠失・重複変異等のnon-truncating変異は、ナンセンス変異やフレームシフト変異等のtruncating変異に比して比較的予後良好であることを明らかにし、将来、リードスルー療法やエクソンスキッピング療法等の分子治療法の応用も期待される。
• 臨床的観点からの成果: 医療機関からの遺伝性腎疾患の遺伝子解析依頼や臨床的事項に関する相談ができる体制を構築した。研究班ホームページの"研究概要"で研究班が対象とする疾患についての概要、疫学、原因、症状、合併症、治療法、問い合わせ先などを記載したが、これにより、各疾患に対する一般医家の認識が向上するとともに、より正確な診断の一助になると考えられるが、これは臨床現場や行政施策に間接的に反映する研究成果であると思われる。
• ガイドライン等の開発: 診断精度向上を目指した新たなアルポート症候群診断基準等を作成した。
• その他行政的観点からの成果: ホームページの“一般の方へのページ”で、腎臓と遺伝子に関する基礎知識として、各疾患の概要及び遺伝に関する説明文を掲載している。これにより、腎・泌尿器系の希少難治性疾患群に関する一般の方々の認識の向上が期待でき、これも臨床現場や行政施策に間接的に反映する研究成果であると思われる。なお、当研究班の構成メンバーの一部は、アルポート症候群、 ギャロウェイ・モワト症候群、鰓耳腎症候群が指定難病となるにあたり診断基準等の作成に貢献した。
• その他のインパクト: 当研究班の分担研究者である防衛医科大学の四ノ宮らのグループは、尿酸トランスポーターABCG2遺伝子の変異が腸管や腎臓からの尿酸排泄機能の低下の原因となりうることを明らかにし、マスコミに取り上げられた。

発表件数

• 原著論文（和文）: 3件
• 原著論文（英文等）: 34件
• その他論文(和文): 37件
• その他論文(英文等): 2件
• 学会発表(国内学会): 51件
• 学会発表(国際学会等): 25件
• その他成果(特許の出願): 1件
• その他成果(特許の取得): 0件
• その他成果(施策への反映): 0件
• その他成果(普及・啓発活動): 0件

主な原著論文20編（論文に厚生労働科学研究費の補助を受けたことが明記された論文に限る）

• 原著論文1: Oka M, Nozu K, Kaito H, et al.; Natural history of genetically proven autosomal recessive Alport syndrome; Pediatr Nephrol. (2014); 10.1007/s00467-014-2797-4
• 原著論文2: Hashimura Y, Nozu K, Kaito H, et al.; Milder clinical aspects of X-linked Alport syndrome in men positive for the collagen IV α5 chain. Kidney Int; Kidney Int. , 85 (5) , 1208-1213 (2014); 10.1038/ki.2013.479
• 原著論文3: Matsuo H, Nakayama A, Sakiyama M, et al.; ABCG2 dysfunction causes hyperuricemia due to both renal urate underexcretion and renal urate overload; Sci Rep. , 4 , 3755- (2014); 10.1038/srep03755
• 原著論文4: Ichida K, Matsuo H, Takada T, et al.; Decreased extra-renal urate excretion is a common cause of hyperuricemia; Nat Commun. , 3 , 764- (2012); 10.1038/ncomms1756
• 原著論文5: Matsuo H, Ichida K, Takada T, et al.; Common dysfunctional variants in ABCG2 are a major cause of early-onset gout; Sci Rep. , 3 , 2014- (2013); 10.1038/srep02014
• 原著論文6: Sakiyama M, Matsuo H, Shimizu S, et al.; A common variant of leucine-rich repeat containing16A (LRRC16A) gene is associated with gout susceptibility; Hum Cell. , 27 (1) , 1-4 (2014); 10.1007/s13577-013-0081-8
• 原著論文7: Nakayama A, Matsuo H, Shimizu T, et al.; A common missense variant of monocarboxylate transporter 9 (MCT9/SLC16A9) gene is associated with renal overload gout, but not with all gout susceptibility; Hum Cell. , 26 (4) , 133-136 (2013); 10.1007/s13577-013-0073-8
• 原著論文8: Morisada N, Sekine T, Ishimori S, Tsuda M, Adachi M, Nozu K, Nakanishi K, Tanaka R, Iijima K; 16q12 microdeletion syndrome in two Japanese boys; Pediatr Int. , 56 (5) , e75-e78 (2014); 10.1111/ped.12426
• 原著論文9: Matsunoshita N, Nozu K, Shono A, et al.; Differential diagnosis of Bartter syndrome, Gitelman syndrome, and pseudo-Bartter/Gitelman syndrome based on clinical characteristics.; Genet Med. , 18 (2) , 180-188 (2016); 10.1038/gim.2015.56.
• 原著論文10: Fu XJ, Nozu K, Kaito H, Ninchoji T, et al.; Somatic mosaicism and variant frequency detected by next-generation sequencing in X-linked Alport syndrome.; Eur J Hum Genet. , 24 (3) , 387-391 (2016); 10.1038/ejhg.2015.113.
• 原著論文11: Nishida M, Hashimoto F, Kaito H, Nozu K, Iijima K, Asada D, Hamaoka K.; Combined Alport syndrome and Klinefelter syndrome.; Pediatr Int. , 58 (2) , 152-155 (2016); 10.1111/ped.12743.
• 原著論文12: Fu XJ, Nozu K, Eguchi A, Nozu Y, et al.; X-linked Alport syndrome associated with a synonymous p.Gly292Gly mutation alters the splicing donor site of the type IV collagen alpha chain 5 gene. ; Clin Exp Nephrol. , 20 (5) , 699-702 (2016); 10.1007/s10157-015-1197-9.
• 原著論文13: Kamiyoshi N, Nozu K, Fu XJ, Morisada N, et al.; Genetic, Clinical, and Pathologic Backgrounds of Patients with Autosomal Dominant Alport Syndrome.; Clin J Am Soc Nephrol. , 11 (8) , 1441-1449 (2016); 10.2215/CJN.01000116.
• 原著論文14: Abe Y, Iyoda M, Nozu K, Hibino S, et al.; A Novel Mutation in a Japanese Family with X-linked Alport Syndrome.; Intern Med. , 55 (19) , 2843-2847 (2016); 10.2169/internalmedicine.55.6873
• 原著論文15: Nozu K, Nozu Y, Nakanishi K, Konomoto T, et al.; Cryptic exon activation in SLC12A3 in Gitelman syndrome.; J Hum Genet. , 62 (2) , 335-337 (2017); 10.1038/jhg.2016.129.
• 原著論文16: Yokota K, Nozu K, Minamikawa S, Yamamura T, et al.; Female X-linked Alport syndrome with somatic mosaicism.; Clin Exp Nephrol. , 21 (5) , 877-883 (2017); 10.1007/s10157-016-1352-y.
• 原著論文17: Nagao R, Suzuki S, Kawashima H, Nozu K, Iijima K.; Acute kidney injury in type 3 Bartter syndrome: Angiotensin-converting enzyme inhibitors as a cause.; Pediatr Int. , 58 (12) , 1373-1374 (2016); 0.1111/ped.13100.
• 原著論文18: Nozu K, Minamikawa S, Yamada S, Oka M, et al.; Characterization of contiguous gene deletions in COL4A6 and COL4A5 in Alport syndrome-diffuse leiomyomatosis.; J Hum Genet. , 62 (7) , 733-735 (2017); 10.1038/jhg.2017.28.
• 原著論文19: Nozu K, Iijima K, Igarashi T, Yamada S, et al.; A birth of bipartite exon by intragenic deletion.; Mol Genet Genomic Med. , 5 (3) , 287-294 (2017); 10.1002/mgg3.277.

公開日・更新日

• 公開日: 2014-06-02
• 更新日: 2018-06-11

収支報告書

• 文献番号: 201324079Z