脊柱靭帯骨化症に関する調査研究

文献情報

• 文献番号: 201324035A
• 報告書区分: 総括
• 研究課題名: 脊柱靭帯骨化症に関する調査研究
• 研究課題名（英字）: -
• 課題番号: H23-難治-一般-032
• 研究年度: 平成25(2013)年度
• 研究代表者(所属機関): 戸山 芳昭(慶應義塾大学 医学部)

研究分担者(所属機関)

• 吉村　典子(東京大学医学部付属病院 　22世紀医療センター)
• 森　幹士(滋賀医科大学 医学部)
• 吉田　宗人(和歌山県立医科大学　整形外科)
• 吉川　秀樹(大阪大学大学院　医学研究科)
• 池川　志郎(理化学研究所ゲノム医科学研究センター　骨関節疾患研究チーム)
• 内田　研造(福井大学　医学部)
• 川口　善治(富山大学　医学部)
• 石橋　恭之(弘前大学 医学部)
• 辻　崇(北里大学北里研究所病院　整形外科)
• 永田　見生(久留米大学　医学部)
• 山崎　正志(筑波大学　医療系学部)
• 千葉　一裕(北里大学北里研究所病院　整形外科)
• 藤原　奈佳子(愛知県立大学　看護学部)
• 中村　雅也(慶應義塾大学　医学部)
• 遠藤　直人(新潟大学　医学部)
• 松本　守雄(慶應義塾大学　医学部)
• 岩波　明生(慶應義塾大学　医学部)
• 星地　亜都司(自治医科大学　整形外科)
• 小宮　節郎(鹿児島大学大学院　医歯学総合研究科)
• 今釜　史郎(名古屋大学医学部附属病院　整形外科)
• 高畑　雅彦(北海道大学病院　整形外科)
• 小澤　浩司(東北大学大学院　医学研究科)
• 土屋　弘行(金沢大学　医学部)
• 野原　裕(獨協医科大学　整形外科)
• 山本　謙吾(東京医科大学　整形外科)
• 持田　讓治(東海大学　医学部)
• 藤林　俊介(京都大学大学院　医学研究科)
• 米延　策雄(大阪南医療センター　整形外科)
• 中原　進之介(岡山医療センター　整形外科)
• 田口　敏彦(山口大学大学院　医学研究科)
• 進藤　重雄(九段坂病院　整形外科)
• 松山　幸弘(浜松医科大学　整形外科)
• 市村　正一(杏林大学　医学部)
• 大川　淳(東京医科歯科大学大学院　医歯学総合研究科)
• 谷　俊一(高知大学　医学部)
• 芳賀　信彦(東京大学医学部付属病院　リハビリテーション科)
• 中島　康晴(九州大学医学研究院　臨床研究部門)
• 神薗　淳司(北九州市立八幡病院　小児科)
• 須佐美　隆史(東京大学医学部付属病院　顎口腔外科・歯科矯正歯科)
• 片桐　岳信(埼玉医科大学　ゲノム医学研究センター病態生理部門)
• 鬼頭　浩史(名古屋大学大学院　医学研究科総合医学専攻)
• 川口　浩(東京大学医学部付属病院　整形外科（研究分担者前任）)
• 竹下　克志(東京大学医学部付属病院　整形外科(研究分担者後任）)

• 研究区分: 厚生労働科学研究費補助金 疾病・障害対策研究分野 難治性疾患等克服研究（難治性疾患克服研究）
• 研究開始年度: 平成23(2011)年度
• 研究終了予定年度: 平成25(2013)年度
• 研究費: 92,781,000円
• 研究者交替、所属機関変更: -

研究報告書（概要版）

研究目的

脊柱靱帯骨化症（後縦靱帯骨化症; OPLL, 黄色靱帯骨化症; OYLおよび進行性骨化性線維異形成; FOP）は異所性骨化を特徴とし、骨化巣増大に伴い多彩な神経症状やADL制限をもたらし患者QOLの低下、家族負担の増大に加えて医療費など医療経済の面からも早急な対策が望まれている。
本研究班は疫学・遺伝子解析・基礎研究・多施設共同臨床研究ならびに診療ガイドラインの策定による啓蒙などを通じて、未だに治療の困難な面が多い本症に対する有効な診断と治療体制を確立し、国民に質の高い医療環境を整備し厚生労働行政に貢献することを目的としている。

研究方法

研究班では、疫学調査（吉村典子）、治療ガイドライン改訂（吉川秀樹）、ゲノム解析（池川志郎）、基礎/創薬研究（永田見生/内田研造）、診断・評価（千葉一裕）、多施設臨床研究（松本守雄）、新規画像評価（中村雅也）、脊髄モニタリング（松山幸弘）、進行性骨化性線維異形成（芳賀信彦,片桐岳信）のサブグループを構築し、研究班のスケールメリットを生かして多面的に研究を推進する。
※ （）内はサブグループのリーダー

結果と考察

疫学調査：初回調査後3年後の追跡調査で新規OPLLの発症はわずか1名であった。
ガイドライン改訂：改訂版出版を終え、引き続き啓発活動を行っている。
ゲノム解析：OPLL症例1550中1112例に関して全ゲノム相関解析を行い、６つの疾患感受性遺伝子座部位を同定した。
基礎・創薬研究：脊柱靱帯から幹細胞の同定・単離を行い、その局在や靱帯組織発現のメカニズムについて解析を行った。
多施設臨床研究：術中脊髄モニタリングのアラームポイントに関する研究では、アラームポイントを振幅の70％以下と定め、多施設合計959例の前向き研究を行い、感度95％特異度91%の良好な成績が得られた。
画像解析：OPLL患者の術前後の拡散テンソル投射路撮影(DTT)像を比較した。脊柱管狭窄率が40%を越えるとTract Fiber比が低下する症例が増加することが分かった。
進行性骨化性線維異形成(FOP): 臨床では、FOP variant例の検討を行い、世界で2例目のL196P(587T>C) mutationを同定した。基礎では、典型的FOPのALK2(R206H)を発現するトランスジェニックマウスの樹立に成功した。

結論

以上の結果を踏まえ、今後も疫学的・基礎的・臨床的など多面的なアプローチによるデータの集積を行いながら、脊柱靱帯骨化症・進行性骨化性線維異形成に対する診断・治療体制の構築を目指し、国民に役立つ医療に還元していく所存である。

公開日・更新日

• 公開日: 2015-06-30
• 更新日: -

文献情報

• 文献番号: 201324035B
• 報告書区分: 総合
• 研究課題名: 脊柱靭帯骨化症に関する調査研究
• 研究課題名（英字）: -
• 課題番号: H23-難治-一般-032
• 研究年度: 平成25(2013)年度
• 研究代表者(所属機関): 戸山 芳昭(慶應義塾大学 医学部)

研究分担者(所属機関)

• 吉村　典子(東京大学医学部付属病院　22世紀医療センター)
• 森　幹士(滋賀医科大学　整形外科)
• 吉田　宗人(和歌山県立医科大学　整形外科)
• 吉川　秀樹(大阪大学大学院　医学系研究科)
• 池川　志郎(理化学研究所　ゲノム医科学研究センター)
• 内田　研造(福井大学　医学部)
• 藤　哲(弘前大学　医学部)
• 石橋　恭之(弘前大学　医学部)
• 辻　　崇(北里大学北里研究所病院　整形外科)
• 永田　見生(久留米大学)
• 山崎　正志(筑波大学　医学医療系学部)
• 千葉　一裕(北里大学北里研究所病院　整形外科)
• 藤原　奈佳子(愛知県立大学　看護学部)
• 中村　雅也(慶應義塾大学　医学部)
• 遠藤　直人(新潟大学　医学部)
• 松本　守雄(慶應義塾大学　医学部)
• 星野　雄一(自治医科大学　整形外科)
• 星地　亜都司(自治医科大学　整形外科)
• 小宮　節郎(鹿児島大学大学院　医歯学総合研究科)
• 鐙　邦芳(北海道大学大学院　医学研究科)
• 高畑　雅彦(北海道大学病院　整形外科)
• 小澤　浩司(東北大学大学院　医学系研究科)
• 土屋　弘行(金沢大学　医薬保健研究域医学系)
• 野原　裕(獨協医科大学　医学部)
• 山本　謙吾(東京医科大学　整形外科)
• 根尾　昌志(京都大学大学院　医学研究科)
• 藤林　俊介(京都大学大学院　医学研究科)
• 米延　策雄(大阪南医療センター　整形外科)
• 中原　進之介(岡山医療センター　整形外科)
• 田口　敏彦(山口大学大学院　医学系研究科)
• 進藤　重雄(九段坂病院　整形外科)
• 松山　幸弘(浜松医科大学　整形外科)
• 市村　正一(杏林大学　医学部)
• 大川　淳(東京医科歯科大学大学院　医歯学総合研究科)
• 谷　俊一(高知大学　教育研究部)
• 芳賀　信彦(東京大学医学部付属病院　リハビリテーション科)
• 中島　康晴(九州大学大学院　医学研究院)
• 神薗　淳司(北九州市立八幡病院　小児科)
• 須佐美　隆史(東京大学医学部付属病院　顎口腔外科・歯科矯正歯科)
• 片桐　岳信(埼玉医科大学　ゲノム医学研究センター)
• 鬼頭　浩史(名古屋大学大学院　医学系研究科)
• 岩波　明生(慶應義塾大学　医学部)
• 今釜　史郎(名古屋大学医学部付属病院　整形外科)
• 川口　善治(富山大学　医学部)
• 川口　浩(東京大学医学部付属病院　整形外科)
• 竹下　克志(東京大学医学部付属病院　整形外科)
• 持田　讓治(東海大学　医学部)

• 研究区分: 厚生労働科学研究費補助金 疾病・障害対策研究分野 難治性疾患等克服研究（難治性疾患克服研究）
• 研究開始年度: 平成23(2011)年度
• 研究終了予定年度: 平成25(2013)年度
• 研究者交替、所属機関変更: -

研究報告書（概要版）

研究目的

脊柱靱帯骨化症（後縦靱帯骨化症; OPLL, 黄色靱帯骨化症; OYLおよび進行性骨化性線維異形成; FOP）は異所性骨化を特徴とし、骨化巣増大に伴い多彩な神経症状やADL制限をもたらし患者QOLの低下、家族負担の増大に加えて医療費など医療経済の面からも早急な対策が望まれている。
本研究班は疫学・遺伝子解析・基礎研究・多施設共同臨床研究ならびに診療ガイドラインの策定による啓蒙などを通じて、未だに治療の困難な面が多い本症に対する有効な診断と治療体制を確立し、国民に質の高い医療環境を整備し厚生労働行政に貢献することを目的としている。

研究方法

研究班では、疫学調査（吉村典子）、治療ガイドライン改訂（吉川秀樹）、ゲノム解析（池川志郎）、基礎/創薬研究（永田見生/内田研造）、診断・評価（千葉一裕）、多施設臨床研究（松本守雄）、新規画像評価（中村雅也）、脊髄モニタリング（松山幸弘）、進行性骨化性線維異形成（芳賀信彦,片桐岳信）のサブグループを構築し、研究班のスケールメリットを生かして多面的に研究を推進する。
※ （）内はサブグループのリーダー

結果と考察

疫学調査：有病率、性差、罹患高位の傾向や初回調査後3年後の追跡調査での新規OPLLの発症について、初回、3年後調査により明らかにした。
ガイドライン改訂：日本整形外科学会と共同で診療ガイドライン改訂委員階を組織し、改訂版出版を終え、啓発活動を行っている。
ゲノム解析：OPLL罹患同胞対およびOPLL症例1550中1112例に関して全ゲノム相関解析を行い、６つの疾患感受性遺伝子座部位を同定した。
基礎・創薬研究：脊柱靱帯から幹細胞の同定・単離を行い、その局在や靱帯組織発現のメカニズムについて解析を行った。幹細胞に疾患特異的遺伝子を導入し、靱帯様組織のin vitroでの作成に成功した。
多施設臨床研究：OPLL患者および家族へのアンケート調査を行い、OPLL患者が不安を感じる日常生活動作について明らかにした。また、脊柱管狭窄症を伴う非骨傷性頚髄損傷に対する早期手術と待機治療の全国多施設ランダム化比較試験を開始した。さらに、術中モニタリングのアラームポイントを振幅の70%と定めて多施設の前向き試験を行い、その有用性を確認した。
画像解析：新たなCT分類法を策定すると共に、骨化の3次元的な定量後の解析を行った。また、OPLL患者の術前後の拡散テンソル投射路撮影(DTT)像を比較した。脊柱管狭窄率が40%を越えるとTract Fiber比が低下する症例が増加することが分かった。
進行性骨化性線維異形成(FOP): 臨床では、FOP患者データベースの構築とADLおよびQUL調査を行うと共に、診断基準の策定を行った。また、FOP variant例の検討を行い、世界で2例目のL196P(587T>C) mutationを同定した。基礎では、発症に関与するとされるBMPの活性化シグナルを抑制する阻害因子Zranb2を同定し、その作用機序を解析した。また、典型的FOPのALK2(R206H)を発現するトランスジェニックマウスの樹立に成功した。

結論

以上の結果を踏まえ、今後も疫学的・基礎的・臨床的など多面的なアプローチによるデータの集積を行いながら、脊柱靱帯骨化症・進行性骨化性線維異形成に対する診断・治療体制の構築を目指し、国民に役立つ医療に還元していく所存である。

公開日・更新日

• 公開日: 2015-06-30
• 更新日: -

行政効果報告

• 文献番号: 201324035C

成果

• 専門的・学術的観点からの成果: OPLL症例1550例中1112例に関して採血サンプルからgenomic DNAを抽出し、6810例の対照サンプルとともに全ゲノムレベルでの相関解析(genome-wide association analysis: GWAS)を行った結果新たに8番、12番、20番染色体の6つの疾患感受性遺伝子座部位を同定した(Nature Genetics 2014)。さらにそれら同定した遺伝子座の結果からRSPO2の機能解析を行い病態の一部を解明した（Am J Hum Genet. 2016)
• 臨床的観点からの成果: OPLL患者さんより疾患特異的iPS細胞の樹立を終え、骨化メカニズムの詳細な解析や薬剤スクリーニングの解析が可能な状況が整いつつある。また疾患モデルマウスのttwマウスを用いた研究結果から、Factor X受容体欠損マウスとの交配によってttwマウスで見られたOPLLが消失し、Factor Xを治療標的とし、この系を阻害する治療候補化合物の非臨床POC取得のための効果評価試験を検討している。
• ガイドライン等の開発: 頚椎後縦靱帯骨化症に関する知見を系統的文献吟味(systematic review)の手法を用いて整理し、診療ガイドラインの改訂作業を行った。改訂に向けての一次選択の結果、和文論文627篇と英文論文329篇を得て、そのうち和文論文173篇と英文論文103篇の計276篇を査読し、最終的には200篇に対して構造化抄録を作成した。上記経過を経て、頚椎後縦靱帯骨化症診療ガイドライン2011が2011年11月1日に改訂第2版が発刊された。
• その他行政的観点からの成果: 疫学調査から得られたデータは本邦における臨床および行政面で非常に有用となる基礎データでありガイドライン改訂にも役立っている。近年国内の詳細なデータが存在しなかった有病率の調査を行い、年代別の発生頻度や高位別頻度を示した。また臨床調査個人票を用いて発病年齢、骨化巣の高位、手術回数などを明らかにすることができた（JOS 2016)。多施設共同臨床研究では、OSCIS studyの症例登録が全国規模で増加しており、非骨傷性頚髄損傷に対する手術の至適時期に関する新たな知見が得られるものと期待される。
• その他のインパクト: 研究班では年2回の班会議を開催し、その研究成果を班員で共有する機会を持ちながら、患者会と連携し、その研究成果を患者会にも還元している。また、全脊柱連定期総会および各都道府県の患者会主催の講演会・相談会にも積極的に参加している。進行性骨化性線維異形成（FOP）ではホームページhttp://fop.umin.jp/を立ち上げ、疾患・研究班員名簿・研究成果などを広く公開しながら、News letterを発刊して研究成果の還元に努めている。

発表件数

• 原著論文（和文）: 41件
• 原著論文（英文等）: 145件
• その他論文(和文): 0件
• その他論文(英文等): 0件
• 学会発表(国内学会): 228件
• 学会発表(国際学会等): 83件
• その他成果(特許の出願): 0件
• その他成果(特許の取得): 3件
• その他成果(施策への反映): 0件
• その他成果(普及・啓発活動): 29件

特許

• 特許の名称: 平行線維性結合組織の製造方法
• 詳細情報: 分類: ; 特許番号: 2011-239140 ; 発明者名: 津留美智代、永田見生 ; 権利者名: 学校法人久留米大学

• 特許の名称: 脊椎疾患診断支援装置、および脊椎疾患診断支援プログラム
• 詳細情報: 分類: ; 特許番号: 2010-096330 ; 発明者名: 岡敬之、吉村典子、阿久根徹、川口浩、中村耕三 ; 権利者名: 国立大学法人東京大学

• 特許の名称: 脊柱靱帯骨化症のマーカーペプチド
• 詳細情報: 分類: ; 特許番号: 2009-254357 ; 発明者名: 永田見生、津留美智代 ; 権利者名: 学校法人久留米大学

• 特許の名称: 脊柱靱帯骨化症の検査方法および検査用試薬
• 詳細情報: 分類: ; 特許番号: 2014-112621 ; 発明者名: 池川志郎他 ; 権利者名: 理化学研究所

主な原著論文20編（論文に厚生労働科学研究費の補助を受けたことが明記された論文に限る）

• 原著論文1: Nakajima M,Takahashi A,Tsuji T,et al.; A genome-wide association A genome-wide association study identifies susceptibility loci for ossification of the posterior longitudinal ligament of the spine.; Nature Genetics , 46 (9) , 1012-1016 (2014)
• 原著論文2: Kawaguchi Y,Matsumoto M,Iwasaki M,et al; New classification system New classification system for ossification of the posterior longitudinal ligament using CT images.; J Ortho Sci , 19 (4) , 530-536 (2014)
• 原著論文3: Matsumoto M,Toyama Y, Chikuda H,et al.; Outcomes of fusion surgery for ossification of the posterior longitudinal ligament of the thoracic spine: a multicenter retrospective survey: clinical article; J Neurosurg Spine , 15 , 380-385 (2011)
• 原著論文4: Seichi A, Hoshino Y,Kimura A,et al.; Neurological complications of cervical laminoplasty for patients with ossification of the posterior longitudinal ligament-a multi-institutional retrospective study; Spine , 36 , 998-1003 (2011)
• 原著論文5: Chikuda H, Seichi A,Takeshita K,et al.; Acute cervical spinal cord injury complicated by preexisting ossification of the posterior longitudinal ligament: a multicenter study; Spine , 36 , 1453-1458 (2011)
• 原著論文6: Chiba N, Furukawa K,Wada K,et al.; Decreased DNA methylation in the promoter region of the WNT5A and GDNF genes may promote the osteogenicity of mesenchymal stem cells from patients with ossified spinal ligaments.; Journal of Pharmacological Sciences , 127 , 467-473 (2015)
• 原著論文7: Sakuma T,Yamazaki M,Okawa A,et al.; Neuroprotective therapy using granulocyte colony-stimulating factor for patients with worsening symptoms of thoracic myelopathy: a multicenter prospective controlled trial; Spine , 37 (17) , 1475-1478 (2012)
• 原著論文8: Kato S, Chikuda H, Seichi A,et al.; Radiographical risk factors for major intraoperative blood loss during laminoplasty in patients with ossification of the posterior longitudinal ligament; Spine , 37 (25) , 1588-1593 (2012)
• 原著論文9: Nagata K,Yoshimura N,Muraki S,et al.; Prevalence of cervical cord compression and its association with physical performance in a population-based cohort in Japan: the Wakayama Spine Study; Spine , 37 , 1892-1898 (2012)
• 原著論文10: Sakai K, Okawa A, Takahashi M,et al.; Five-year follow-up evaluation of surgical treatment for cervical myelopathy caused by ossification of the posterior longitudinal ligament: a prospective comparative study of anterior decompression and fusion with floating method versus laminoplasty; Spine , 37 (5) , 367-376 (2012)
• 原著論文11: Tsuji T,Chiba K,Hosogane N,et al.; Epidemiological survey of ossification of the posterior longitudinal ligament by using clinical investigation registration forms.; J Ortho Sci , 21 (3) , 291-294 (2016)
• 原著論文12: Uchida K, Yayama T, Sugita D,et al.; Initiation and progression of ossification of the posterior longitudinal ligament of the cervical spine in the hereditary spinal hyperostotic mouse (twy/twy); Eur Spine J , 21 , 149-155 (2012)
• 原著論文13: Fujimori T, Iwasaki M, Okuda S,et al.; Three-dimensional measurement of growth of ossification of the posterior longitudinal ligament; J Neurosurg Spine , 16 , 289-295 (2012)
• 原著論文14: Kimura A, Seichi A, Yamazaki A,et al.; Perioperative complications of anterior cervical decompression with fusion in patients with ossification of theposterior longitudinal ligament: a retrospective, multi-institutional study; J Orthop.Sci , 17 , 667-672 (2012)
• 原著論文15: Matsunaga S, Sakou T; Ossification of the posterior longitudinal ligament of the cervical spine; Spine , 37 (5) , 309-314 (2012)
• 原著論文16: Ohte S, Kokabu S, Iemura S,et al.; Identification and functional analysis of Zranb2 as a novel Smad-binding protein that suppresses BMP signaling; J Cell Biochem , 113 , 808-814 (2012)
• 原著論文17: Kawaguchi Y, Nakano M, Yasuda T,et al.; Ossification of the posterior longitudinal ligament in not only the cervical spine, but also other spinal regions: analysis using multidetector CT of the whole spine; Spine , 38 , 1477-1482 (2013)
• 原著論文18: Jiao S, Zhang Y, Ma W,et al.; FOP in China and Japan: an overview from domestic literatures; Am J Med Genet Part A , 161A , 892-893 (2013)
• 原著論文19: Karasugi T,Nakajima M, Ikari K,et al.; A genome-wide sib-pair linkage analysis of ossification of the posterior longitudinal ligament of the spine; Journal of Bone and Mineral Metabolism , 31 , 136-143 (2013)
• 原著論文20: Kobayashi S,Matsuyama Y,Shinomiya K,et al.; A new alarm point of transcranial electrical stimulation motor evoked potentials for intraoperative spinal cord monitoring; J Neurosurg Spine , 20 , 102-107 (2014)

公開日・更新日

• 公開日: 2014-06-02
• 更新日: 2018-06-11

収支報告書

• 文献番号: 201324035Z