前庭機能異常に関する調査研究

文献情報

• 文献番号: 201324023A
• 報告書区分: 総括
• 研究課題名: 前庭機能異常に関する調査研究
• 課題番号: H23-難治-一般-020
• 研究年度: 平成25(2013)年度
• 研究代表者(所属機関): 鈴木 衞(学校法人東京医科大学 医学部 耳鼻咽喉科学講座)

研究分担者(所属機関)

• 池園哲郎(埼玉医科大学　耳鼻咽喉科学講座)
• 伊藤壽一(京都大学　耳鼻咽喉科学講座)
• 柿木章伸(東京大学　耳鼻咽喉科学講座)
• 北原　糺(大阪大学　耳鼻咽喉科学講座)
• 肥塚　泉(聖マリアンナ医科大学　耳鼻咽喉科学講座)
• 将積日出夫(富山大学大学院医学薬学研究部)
• 高橋克昌(群馬大学　耳鼻咽喉科学講座)
• 工田昌也(広島大学　耳鼻咽喉科学講座)
• 武田憲昭(徳島大学　耳鼻咽喉科学講座)
• 土井勝美(近畿大学　耳鼻咽喉科学講座)
• 山下裕司(山口大学　耳鼻咽喉科学講座)

• 研究区分: 厚生労働科学研究費補助金 疾病・障害対策研究分野 難治性疾患等克服研究（難治性疾患克服研究）
• 研究開始年度: 平成23(2011)年度
• 研究終了予定年度: 平成25(2013)年度
• 研究費: 11,324,000円
• 研究者交替、所属機関変更: -

研究報告書（概要版）

研究目的

メニエール病、難治性前庭疾患の病態解明と治療法の確立を目的とし、疫学的研究、基礎的研究、臨床的研究を行う。

研究方法

１疫学的研究：メニエール病の難治化、高齢化に関与する因子を解明するため、特定地域と班員各施設で疫学調査を実施した。２基礎的研究：メニエール病の動物モデルを作成し、水代謝関連タンパクの解析とOptical coherence tomography（OCT）による内耳病態の描出を行う。内耳保護効果を持つ新規薬剤を選択・開発する。iPS細胞を用いた再生医学的手法により前庭細胞の再生を試みる。遺伝子バンクを構築し、メニエール病の難病化が予測できる遺伝子診断法を確立する。３臨床的研究：難治性前庭障害の診断に必要な検査法を開発する。内リンパ水腫の画像診断を推進する。メニエール病に対する中耳加圧治療、ゲンタマイシン（GM）鼓室内注入療法、内リンパ嚢手術の適応について検討する。以上の結果からメニエール病難治例の診療指針を作成する。

結果と考察

１疫学的研究：平成25年度は204例の新規発症メニエール病が登録された。女性優位と高齢発症の傾向が毎年見られる。遅発性内リンパ水腫では、同側型25例、対側型11例が登録され、同側型が多かった。原因不明の若年性一側聾、突発性難聴、ムンプスが難聴の三大原因であった。メニエール病の難治例調査では、富山県3総合病院をあわせて35.7%、各班員施設では10-20％が難治例と判定された。２基礎的研究：アクアポリン（AQ）、バゾプレッシン（VP）のメニエール病発症への関与が明らかになった。マウス前庭器のすべてのAQの発現を免疫組織学的に明らかにした。VPの長期投与では高度の内リンパ水腫が作成でき、VPの投与中止で内リンパ水腫が改善するなどメニエール病の実態に酷似した動物モデルが作成できた。OCTを応用してマウスの内リンパ水腫の詳細が描出でき、今後の臨床応用が期待できる。内リンパ嚢閉塞モデル動物にVP拮抗薬を投与し、内リンパ水腫軽減効果を認めた。メニエール病の新しい治療薬としての可能性が示唆された。塩酸セルトラリンの慢性投与は海馬での神経栄養因子を増加させ、めまいに対する有効性が示唆された。側線器有毛細胞障害モデルを用いて有毛細胞保護候補薬物をスクリーニングし、抗酸化作用を持つケルセチンが同定できた。同剤はネオマイシンによる有毛細胞障害を抑制し、感覚細胞への抗酸化作用が示唆された。マウス前庭組織とHuman neural stem cellの共培養で有毛細胞とシナプス様構造が確認でき、神経細胞機能も確認された。哺乳類の内耳組織に分化誘導因子が存在することが判明した。メニエール病患者遺伝子の一次解析で、発症に関連しうるSNPを検出した。GJB2遺伝子変異による難聴例では、CVEMPの異常が高率に認められた。３臨床的研究：ガドリニウム鼓室内投与による内耳造影MRI検査で内リンパ水腫陽性であった症例では、内リンパ嚢手術後に蝸牛・前庭水腫ともに陰性化していた。また、メニエール病非定型例66.7％において蝸牛に内リンパ水腫を認め、水腫を認めない症例ではめまい発作は軽かった。メニエール病の治療では、有酸素運動はめまいを著明にコントロールするのみでなく、聴力も改善した。鼓膜換気チューブ挿入療法のめまい抑制効果も高かった。鼓膜マッサージ機による中耳加圧療法のめまい抑制効果はMeniettと同等であった。これら個々の治療をパイリングすることがめまいの抑制に有効であった。デキサメサゾンおよびGM鼓室内注入療法の難治性メニエール病への効果も明らかになった。内リンパ嚢高濃度ステロイド挿入術は一側性メニエール病の両側移行を抑制し、聴力悪化を防止した。精神疾患を合併しないメニエール病例は合併する例より内リンパ嚢術後の予後が良好で、手術と並行した生活指導や精神療法の重要性が示唆された。メニエール病の聴力予後悪化因子として、発症2年目までの聴力悪化が関係していた。聴力予後不良群は、発症から治療開始までの期間が有意に長かったことから早期介入が聴力予後を改善する可能性が示唆された。内耳疾患に合併した良性発作性頭位めまい症（BPPV）例、長期臥床と頭部外傷後のBPPV例の治癒期間は長く、眼振消失までに長期間を要した。以上の臨床所見と過去の文献とを総合し「メニエール病難治例の診療指針」を策定した。これは、日本めまい平衡医学会誌に掲載予定である。

結論

疫学調査と基礎的研究からメニエール病難治化の要因が明らかになった。メニエール病のモデル動物作成と内リンパ水腫の画像による評価、再生医学的手法によるiPS細胞から有毛細胞への分化誘導はとくに新たな知見である。臨床研究では、各種治療法の適応と効果が明確になり、これらを段階的に組み合わせると治療効果が上がることが判った。

公開日・更新日

• 公開日: 2015-06-30
• 更新日: -

文献情報

• 文献番号: 201324023B
• 報告書区分: 総合
• 研究課題名: 前庭機能異常に関する調査研究
• 課題番号: H23-難治-一般-020
• 研究年度: 平成25(2013)年度
• 研究代表者(所属機関): 鈴木 衞(学校法人東京医科大学 医学部 耳鼻咽喉科学講座)

研究分担者(所属機関)

• 池園哲郎(埼玉医科大学　医学部)
• 伊藤壽一(京都大学　医学部　耳鼻咽喉科学)
• 柿木章伸(東京大学　医学部　耳鼻咽喉科学　)
• 北原　糺(大阪大学　医学部　耳鼻咽喉科学)
• 肥塚　泉(聖マリアンナ医科大学　耳鼻咽喉科学)
• 将積日出夫(富山大学大学院医学薬学研究部)
• 高橋克昌(群馬大学　医学部　耳鼻咽喉科学)
• 工田昌也(広島大学　医学部　耳鼻咽喉科学)
• 武田憲昭(徳島大学　医学部　耳鼻咽喉科学)
• 土井勝美(近畿大学　医学部　耳鼻咽喉科学)
• 山下裕司(山口大学　医学部　耳鼻咽喉科学)

• 研究区分: 厚生労働科学研究費補助金 疾病・障害対策研究分野 難治性疾患等克服研究（難治性疾患克服研究）
• 研究開始年度: 平成23(2011)年度
• 研究終了予定年度: 平成25(2013)年度
• 研究者交替、所属機関変更: -

研究報告書（概要版）

研究目的

メニエール病、難治性の前庭疾患の病態解明と治療法の確立を目的として、疫学的研究、基礎的研究、臨床的研究を行う。

研究方法

１．疫学的研究:メニエール病の発症と難治化に関与する因子を解明するため、特定地域と班員各施設で疫学調査を実施した。　２．基礎的研究:メニエール病の動物モデルを作成し、内リンパ水腫関連タンパクを解析した。Optical coherence tomography（OCT）で内耳障害の病態を評価した。内耳保護効果を持つ新規薬剤を選択・開発する。再生医学的手法により前庭細胞の再生を試みる。遺伝子バンク構築し、メニエール病に関係するストレス遺伝子を検索する。　３．臨床的研究:メニエール病や難治性前庭障害の検査法を開発し、内リンパ水腫の画像診断を推進する。メニエール病の中耳加圧治療、ゲンタマイシン（GM）鼓室内注入療法、内リンパ嚢手術の適応について検討する。以上からメニエール病難治例の診療指針を作成する。

結果と考察

１．疫学的研究:3年間の調査では平均有病率、罹患率は人口10万人対85人、および7人と推定され、女性優位、高齢発症患者の増加傾向が確認された。富山県では35.7%が難治例と判定された。　２．基礎的研究:メニエール病の発症に関与するアクアポリン(AQ)の発現を免疫組織学的に明らかにした。バゾプレッシン（VP）の長期投与でメニエール病の実態に酷似した動物モデルが作成された。OCTによってマウス内リンパ水腫の詳細が描出できた。VP拮抗薬は動物の内リンパ水腫を軽減し、メニエール病の治療薬としての可能性が示唆された。塩酸セルトラリンは海馬での神経栄養因子を増加させ、めまいに対する有効性が示唆された。側線器有毛細胞障害モデルで有毛細胞保護候補薬物がスクリーニングできた。ケルセチンはネオマイシンによる有毛細胞障害を抑制し、感覚細胞への抗酸化作用が示唆された。また、アスタキサンチンも前庭感覚細胞障害を軽減した。ヒトiPS細胞から神経系へ分化誘導した神経前駆細胞とマウス前庭組織とを共培養し、前駆細胞が神経細胞に分化生着している所見がえられた。メニエール病遺伝子の1次解析では、5個のSNPsが検出できた。GJB2遺伝子変異による難聴例ではCVEMP異常が高率にみられ、球形嚢機能の障害が主と考えられた。　　　　３．臨床的研究:ガドリニウム鼓室内投与による内耳造影MRIで内リンパ水腫陽性であった例では、治療後に内リンパ水腫が陰性化していた。また、メニエール病非定型例67％において蝸牛に内リンパ水腫を認めた。有酸素運動、鼓膜換気チューブ挿入術、中耳加圧療法はメニエール病のめまいを抑制した。これら個々の治療を積み重ねることがめまいの抑制に有効であった。内リンパ嚢高濃度ステロイド挿入術は、術後13年にわたり難治性メニエール病のめまいを抑制した。精神疾患を合併しないメニエール病例は内リンパ嚢術後の予後が良好で、生活指導や精神療法の重要性が示唆された。メニエール病の聴力予後不良群は、治療開始までの期間が長く、早期介入の重要性が示唆された。メニエール病の血中抗利尿ホルモン値は治療後減少し、ストレスホルモンの管理が有用と判断された。難治性メニエール病にGM鼓室内注入を施行し、全例に有効であった。titration法が安全に施行できる方法と考えた。以上の結果を「メニエール病難治例の治療指針」としてまとめた。日本めまい平衡医学会誌にも掲載の予定である。眼振ベクトル解析、vHIT、OVEMPなどの新しい検査法が前庭機能評価に有用であった。高次機能近赤外線分光法で、前庭覚関連大脳皮質が体平衡調節に関与していることが明らかになった。今後、前庭障害後の中枢代償機序の解明に応用できる。内耳障害が合併するBPPV例では、内耳障害を改善させることが治療、再発予防に重要であった。また、再発回数が増すにつれ、平均年齢と女性比率は増加した。エストロゲン減少やカルシウム代謝異常が再発、難治化にかかわることが考えられた。

結論

疫学調査と基礎的研究からメニエール病難治化の要因が明らかになってきた。メニエール病のモデル動物作成と内リンパ水腫の画像による評価、再生医学的手法によるiPS細胞から有毛細胞への分化誘導は新たな知見である。臨床研究では、各種治療法の適応と効果が明確になり、これらを段階的に行うと治療効果が上がった。以上の成果から「メニエール病難治例の診療指針」を作成した。

公開日・更新日

• 公開日: 2015-06-30
• 更新日: -

行政効果報告

• 文献番号: 201324023C

成果

• 専門的・学術的観点からの成果: (1)研究目的の成果:メニエール病の発症に関与するタンパクが同定でき、動物モデルが作成された。内リンパ水腫の新規画像検査や新規薬剤が開発された。前庭有毛細胞が再生する所見など、メニエール病の病態解明についての新しい知見が得られた。 (2)研究成果の学術的・国際的・社会的意義:内リンパ水腫モデル動物は英文で発表され、国際的にも貴重なモデルとして認められた。前庭障害治療の候補薬が判明し、今後効率的な治療法確立が見込まれる。再生医学的研究は世界をリードしており、多くの英文原著が完成した。
• 臨床的観点からの成果: (1)研究目的の成果:メニエール病の疾患構造が明らかになり、新規画像検査などの検査で病態が客観的に評価できた。中耳加圧療法や手術などでメニエール病のめまいの多くがコントロールできている。 (2)研究成果の臨床的・国際的・社会的意義:他国では本研究のような大規模な調査はなく、欧米の論文でも頻繁に引用されている。調査結果は治療方針や予後推定に反映されている。内リンパ水腫の画像診断は国際的にも注目されている。今回作成された「メニエール病難治例の診療指針」は治療効率の向上や患者福祉･医療経済へ貢献する。
• ガイドライン等の開発: 難治性メニエール病や前庭疾患への対応を画策することが本研究班の主要な目的であった。臨床研究で、各施設からそれらの臨床像や検査所見が集積され、とくに平成25年度の班会議ではメニエール病難治例を中心に検討された。中耳加圧療法、内リンパ嚢手術、ゲンタマイシン鼓室内注入療法などの適応条件が策定され、「メニエール病難治例の診療指針」としてまとめることができた。これは日本めまい平衡医学会誌（73：79－89、2014）に掲載された。
• その他行政的観点からの成果: メニエール病は壮年期を中心に発症し、めまいは社会の生産性低下をもたらすため症状の速やかな改善は社会的要請でもある。今回、種々の検査法の開発によってメニエール病が早期に的確に診断できるようになった。また、難治例への対応も診療指針として策定でき、治癒率向上と医療費抑制に貢献すると期待できる。
• その他のインパクト: 研究成果は、日本耳鼻咽喉科学会、日本めまい平衡医学会、日本耳科学会などの専門学会で報告し、市民公開講座、一般内科医師対象の研究会などでも発表するなど、専門家と一般への啓蒙に努めた。また、TVの科学番組や情報番組に班員が適宜出演し、めまい疾患の正しい情報提供に努めた。なお、「メニエール病難治例の診療指針」は日本めまい平衡医学会誌に掲載されたほか、同学会のホームページにも載る予定である。なお、特許の出願は別項に示したように予定も含めて11件である。

発表件数

• 原著論文（和文）: 30件
• 原著論文（英文等）: 74件
• その他論文(和文): 98件
• その他論文(英文等): 1件
• 学会発表(国内学会): 306件
• 学会発表(国際学会等): 118件
• その他成果(特許の出願): 7件
• その他成果(特許の取得): 3件
• その他成果(施策への反映): 1件
• その他成果(普及・啓発活動): 1件 ; 諸治療法の適応や効果を「メニエール病難治例の診療指針」としてまとめることができた。日本めまい平衡医学会誌と同ホームページへの掲載による内容の普及が見込まれる

特許

• 特許の名称: 未変性Cochlin－tomoprotein（CTP）に反応する抗体及びそれを用いたCTPの測定方法
• 詳細情報: 分類: ; 発明者名: 池園哲郎、志風沙登美 ; 権利者名: 学校法人埼玉医科大学 ; 出願年月日: 20120402 ; 国内外の別: 国内

• 特許の名称: 良性発作性頭位めまい症の治療教育用器具及びその製造方法
• 詳細情報: 分類: ; 発明者名: 將積日出夫、藤坂実千郎、大野秀則、杉山久幸 ; 出願年月日: 20120401 ; 国内外の別: 国内

• 特許の名称: フレンツェル眼鏡用眼振撮影装置
• 詳細情報: 分類: ; 発明者名: 將積日出夫 ; 出願年月日: 20110707 ; 国内外の別: 国内

• 特許の名称: 断層画像を用いた２つの構造体の相対的な配向性の決定
• 詳細情報: 分類: ; 発明者名: 坂本達則、伊藤壽一、 黒田知宏 ; 出願年月日: 20140317 ; 国内外の別: 国内

• 特許の名称: 外リンパ瘻の検出方法
• 詳細情報: 分類: ; 特許番号: US 7,863,005 B2 ; 発明者名: 池園哲郎、八木聰明、大森彬 ; 権利者名: 学校法人埼玉医科大学 ; 出願年月日: 20030626 ; 取得年月日: 20110104 ; 国内外の別: 米国

• 特許の名称: 外リンパ瘻の検出方法
• 詳細情報: 分類: ; 特許番号: EP 1533319 B1 ; 発明者名: 池園哲郎、八木聰明、大森彬 ; 権利者名: 学校法人埼玉医科大学 ; 出願年月日: 20030626 ; 取得年月日: 20110112 ; 国内外の別: イタリア、英国

• 特許の名称: Verfahren und Vorrichtung zum Stimulieren von Otolithenorganen durch Lineare Beschieurigung
• 詳細情報: 分類: ; 特許番号: 102004014132.0 ; 発明者名: Hideaki Naganuma ; 権利者名: Hideaki Naganuma ; 出願年月日: 20040523 ; 取得年月日: 20110922 ; 国内外の別: ドイツ

主な原著論文20編（論文に厚生労働科学研究費の補助を受けたことが明記された論文に限る）

• 原著論文1: TAKAHITO KONDO, MAMORU SUZUKI, UJIMOTO KONOMI, et al.; Changes in the cupula after disruption of the membranous labyrinth; Acta Oto-Laryngologica , 132 , 228-233 (2012); 10.3109/00016489.2011.635385
• 原著論文2: K OTSUKA, M SUZUKI, M NEGISHI, et al; Efficacy of physical therapy for intractable cupulolithiasis in an experimental model; The Journal of Laryngology & Otology , 127 , 463-467 (2013); 10.1017/S0022215113000698
• 原著論文3: K OTSUKA, Y OGAWA, T INAGAKI, et al.; Relationship between clinical features and therapeutic approach for benign paroxysmal positional vertigo outcomes; The Journal of Laryngology & Otology , 127 , 962-967 (2013); 10.1017/S0022215113001990
• 原著論文4: K OTSUKA, M NEGISHI, M SUZUKI, et al.; Experimental study on the aetiology of benign paroxysmal positional vertigo due to canalolithiasis: comparison between normal and vestibular dysfunction models; The Journal of Laryngology & Otology , 128 , 68-72 (2014); 10.1017/S0022215113003381
• 原著論文5: NORIKO NAGAI, YASUO OGAWA, AKIRA HAGIWARA, et al.; Ocular vestibular evoked myogenic potentials induced by bone-conducted vibration in patients with unilateral inner ear disease; Acta Oto-Laryngologica , 134 , 151-158 (2014); 10.3109/00016489.2013.844361
• 原著論文6: Mitsuhiro Aoki, Yuzuru Sakaida, Kunihiko Tanaka et al.; Evidence for vestibular dysfunction in orthostatic hypotension; Exp Brain Res , 217 , 251-259 (2012); 10.1007/s00221-011-2989-0
• 原著論文7: Mitsuhiro Aoki, Takesumi Nishihori, Yifa Jiang, et al.; Damping control of balance in the medial/lateral direction and the risk of falling in the elderly; Geriatr Gerontol Int , 13 , 182-189 (2013); 10.1111/j.1447-0594.2012.00884.x
• 原著論文8: TETSUO IKEZONO, SUSUMU SHINDO, KUWON SEKINE,et al.; Cochlin-tomoprotein (CTP) detection test identifies traumatic perilymphatic fistula due to penetrating middle ear injury; Acta Oto-Laryngologica , 131 , 937-944 (2011); 10.3109/00016489.2011.575795
• 原著論文9: Taizo Takeda, Setsuko Takeda, Naoya Egami, et al. ; Type 1 Allergy-Induced Endolymphatic Hydrops and the Suppressive Effect of Leukotriene Receptor Antagonist; Otology & Neurotology , 33 , 886-890 (2012); 10.1097/MAO.0b013e3182565a27
• 原著論文10: ARATA HORII, YASUHIRO OSAKI, TADASHI KITAHARA, et al.; Endolymphatic hydrops in Meniere’s disease detected by MRI after intratympanic administration of gadolinium: Comparison with sudden deafness; Acta Oto-Laryngologica , 131 , 951-957 (2011); 10.3109/00016489.2010.548403
• 原著論文11: Satoru Uetsuka, Tadashi Kitahara , Arata Horii, et al.; Transient low-tone air-bone gaps during convalescence immediately after canal plugging surgery for BPPV; Auris Nasus Larynx , 39 , 356-360 (2012); 10.1016/j.anl.2011.06.005
• 原著論文12: Tadashi Kitahara, Arata Horii , Atsuhiko Uno , et al.; Changes in beta-2 adrenergic receptor and AMP-activated protein kinase alpha-2 subunit in the rat vestibular nerve after labyrinthectomy; Neuroscience Research , 72 , 221-226 (2012); 10.1016/j.neures.2011.11.007
• 原著論文13: HIDETAKA IWASAKI, NAOKI TODA, MIKA TAKAHASHI, et al.; Vestibular and cochlear neuritis in patients with Ramsay Hunt syndrome: a Gd-enhanced MRI study; Acta Oto-Laryngologica , 133 , 373-377 (2013); 10.3109/00016489.2012.750735
• 原著論文14: Kakigi A, Takubo Y, Egami N, et al.; Evaluation of the internal structure of normal and pathological Guinea pig cochleae using optical coherence tomography; Audiol Neurootol , 18 , 335-343 (2013); 10.1159/000354620
• 原著論文15: Tadashi Kitahara , Munehisa Fukushima, Atsuhiko Uno, et al.; Long-term results of endolymphatic sac drainage with local steroids for intractable Meniere’s disease; Auris Nasus Larynx , 40 , 425-430 (2013); 10.1016/j.anl
• 原著論文16: ATSUHIKO UNO, TAKAO IMAI, YOSHIYUKI WATANABE, et al. ; Changes in endolymphatic hydrops after sac surgery examined by Gd-enhanced MRI; Acta Oto-Laryngologica (2013); 10.3109/00016489.2013.795290
• 原著論文17: MASASHI FURUKAWA, TADASHI KITAHARA, ARATA HORII, et al.; Psychological condition in patients with intractable Meniere’s disease; Acta Oto-Laryngologica , 133 , 584-589 (2013); 10.3109/00016489.2012.759274
• 原著論文18: HIDEO SHOJAKU1, YUKIO WATANABE, HIROYUKI MINETA, et al.; Long-term effects of the Meniett device in Japanese patients with Meniere’s disease and delayed endolymphatic hydrops reported by the Middle Ear Pressure Treatment Research Group of Japan; Acta Oto-Laryngologica , 131 , 277-283 (2011); 10.3109/00016489.2010.526142
• 原著論文19: YUKIO WATANABE, HIDEO SHOJAKU, MAKIKO JUNICHO, et al.; Intermittent pressure therapy of intractable Meniere’s disease and delayed endolymphatic hydrops using the transtympanic membrane massage device: a preliminary report; Acta Oto-Laryngologica , 131 , 1178-1186 (2011); 10.3109/00016489.2011.600331
• 原著論文20: MASAYA TAKUMIDA, HIROSHI TAKUMIDA, AKINOBU KAKIGI, et al.; Localization of aquaporins in the mouse vestibular end organs; Acta Oto-Laryngologica , 133 , 804-813 (2013); 10.3109/00016489.2013.783717

公開日・更新日

• 公開日: 2014-05-09
• 更新日: 2018-06-11

収支報告書

• 文献番号: 201324023Z
• 報告年月日: 2014年05月22日

収入

• (1)補助金交付額: 14,720,000円
• (2)補助金確定額: 14,720,000円
• 差引額 [(1)-(2)]: 0円

支出

研究費 (内訳)	直接研究費	物品費	8,856,352円
		人件費・謝金	0円
		旅費	803,060円
		その他	1,668,659円
	間接経費		3,396,000円
	合計		14,724,071円

備考

備考

本学の研究費の適正な支出管理をするため、最終使用時に上限1万円まで支弁しているための差額

公開日・更新日

• 公開日: 2015-06-30
• 更新日: -