文献情報
文献番号
201324023A
報告書区分
総括
研究課題名
前庭機能異常に関する調査研究
課題番号
H23-難治-一般-020
研究年度
平成25(2013)年度
研究代表者(所属機関)
鈴木 衞(学校法人東京医科大学 医学部 耳鼻咽喉科学講座)
研究分担者(所属機関)
- 池園哲郎(埼玉医科大学 耳鼻咽喉科学講座)
- 伊藤壽一(京都大学 耳鼻咽喉科学講座)
- 柿木章伸(東京大学 耳鼻咽喉科学講座)
- 北原 糺(大阪大学 耳鼻咽喉科学講座)
- 肥塚 泉(聖マリアンナ医科大学 耳鼻咽喉科学講座)
- 将積日出夫(富山大学大学院医学薬学研究部)
- 高橋克昌(群馬大学 耳鼻咽喉科学講座)
- 工田昌也(広島大学 耳鼻咽喉科学講座)
- 武田憲昭(徳島大学 耳鼻咽喉科学講座)
- 土井勝美(近畿大学 耳鼻咽喉科学講座)
- 山下裕司(山口大学 耳鼻咽喉科学講座)
研究区分
厚生労働科学研究費補助金 疾病・障害対策研究分野 難治性疾患等克服研究(難治性疾患克服研究)
研究開始年度
平成23(2011)年度
研究終了予定年度
平成25(2013)年度
研究費
11,324,000円
研究者交替、所属機関変更
-
研究報告書(概要版)
研究目的
メニエール病、難治性前庭疾患の病態解明と治療法の確立を目的とし、疫学的研究、基礎的研究、臨床的研究を行う。
研究方法
1疫学的研究:メニエール病の難治化、高齢化に関与する因子を解明するため、特定地域と班員各施設で疫学調査を実施した。2基礎的研究:メニエール病の動物モデルを作成し、水代謝関連タンパクの解析とOptical coherence tomography(OCT)による内耳病態の描出を行う。内耳保護効果を持つ新規薬剤を選択・開発する。iPS細胞を用いた再生医学的手法により前庭細胞の再生を試みる。遺伝子バンクを構築し、メニエール病の難病化が予測できる遺伝子診断法を確立する。3臨床的研究:難治性前庭障害の診断に必要な検査法を開発する。内リンパ水腫の画像診断を推進する。メニエール病に対する中耳加圧治療、ゲンタマイシン(GM)鼓室内注入療法、内リンパ嚢手術の適応について検討する。以上の結果からメニエール病難治例の診療指針を作成する。
結果と考察
1疫学的研究:平成25年度は204例の新規発症メニエール病が登録された。女性優位と高齢発症の傾向が毎年見られる。遅発性内リンパ水腫では、同側型25例、対側型11例が登録され、同側型が多かった。原因不明の若年性一側聾、突発性難聴、ムンプスが難聴の三大原因であった。メニエール病の難治例調査では、富山県3総合病院をあわせて35.7%、各班員施設では10-20%が難治例と判定された。2基礎的研究:アクアポリン(AQ)、バゾプレッシン(VP)のメニエール病発症への関与が明らかになった。マウス前庭器のすべてのAQの発現を免疫組織学的に明らかにした。VPの長期投与では高度の内リンパ水腫が作成でき、VPの投与中止で内リンパ水腫が改善するなどメニエール病の実態に酷似した動物モデルが作成できた。OCTを応用してマウスの内リンパ水腫の詳細が描出でき、今後の臨床応用が期待できる。内リンパ嚢閉塞モデル動物にVP拮抗薬を投与し、内リンパ水腫軽減効果を認めた。メニエール病の新しい治療薬としての可能性が示唆された。塩酸セルトラリンの慢性投与は海馬での神経栄養因子を増加させ、めまいに対する有効性が示唆された。側線器有毛細胞障害モデルを用いて有毛細胞保護候補薬物をスクリーニングし、抗酸化作用を持つケルセチンが同定できた。同剤はネオマイシンによる有毛細胞障害を抑制し、感覚細胞への抗酸化作用が示唆された。マウス前庭組織とHuman neural stem cellの共培養で有毛細胞とシナプス様構造が確認でき、神経細胞機能も確認された。哺乳類の内耳組織に分化誘導因子が存在することが判明した。メニエール病患者遺伝子の一次解析で、発症に関連しうるSNPを検出した。GJB2遺伝子変異による難聴例では、CVEMPの異常が高率に認められた。3臨床的研究:ガドリニウム鼓室内投与による内耳造影MRI検査で内リンパ水腫陽性であった症例では、内リンパ嚢手術後に蝸牛・前庭水腫ともに陰性化していた。また、メニエール病非定型例66.7%において蝸牛に内リンパ水腫を認め、水腫を認めない症例ではめまい発作は軽かった。メニエール病の治療では、有酸素運動はめまいを著明にコントロールするのみでなく、聴力も改善した。鼓膜換気チューブ挿入療法のめまい抑制効果も高かった。鼓膜マッサージ機による中耳加圧療法のめまい抑制効果はMeniettと同等であった。これら個々の治療をパイリングすることがめまいの抑制に有効であった。デキサメサゾンおよびGM鼓室内注入療法の難治性メニエール病への効果も明らかになった。内リンパ嚢高濃度ステロイド挿入術は一側性メニエール病の両側移行を抑制し、聴力悪化を防止した。精神疾患を合併しないメニエール病例は合併する例より内リンパ嚢術後の予後が良好で、手術と並行した生活指導や精神療法の重要性が示唆された。メニエール病の聴力予後悪化因子として、発症2年目までの聴力悪化が関係していた。聴力予後不良群は、発症から治療開始までの期間が有意に長かったことから早期介入が聴力予後を改善する可能性が示唆された。内耳疾患に合併した良性発作性頭位めまい症(BPPV)例、長期臥床と頭部外傷後のBPPV例の治癒期間は長く、眼振消失までに長期間を要した。以上の臨床所見と過去の文献とを総合し「メニエール病難治例の診療指針」を策定した。これは、日本めまい平衡医学会誌に掲載予定である。
結論
疫学調査と基礎的研究からメニエール病難治化の要因が明らかになった。メニエール病のモデル動物作成と内リンパ水腫の画像による評価、再生医学的手法によるiPS細胞から有毛細胞への分化誘導はとくに新たな知見である。臨床研究では、各種治療法の適応と効果が明確になり、これらを段階的に組み合わせると治療効果が上がることが判った。
公開日・更新日
公開日
2015-06-30
更新日
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