重症多形滲出性紅斑に関する調査研究

文献情報

• 文献番号: 201324003A
• 報告書区分: 総括
• 研究課題名: 重症多形滲出性紅斑に関する調査研究
• 課題番号: H22-難治-一般-003
• 研究年度: 平成25(2013)年度
• 研究代表者(所属機関): 塩原 哲夫(杏林大学 医学部)

研究分担者(所属機関)

• 外園千恵(京都府立医科大学　大学院医学研究科)
• 橋本公二(愛媛大学　先端研究学術推進機構学術企画室)
• 相原道子(横浜市立大学　大学院医学研究科)
• 末木博彦(昭和大学　医学部)
• 森田栄伸(島根大学　医学部)
• 浅田秀夫(奈良県立医科大学　医学部)
• 小豆澤宏明(大阪大学　大学院医学研究科)
• 阿部理一郎(北海道大学　医学研究科)
• 谷崎英昭(京都大学　大学院医学研究科)
• 橋爪秀夫(市立島田市民病院)
• 永尾圭介(慶應義塾大学　医学部)
• 黒沢美智子(順天堂大学　医学部)

• 研究区分: 厚生労働科学研究費補助金 疾病・障害対策研究分野 難治性疾患等克服研究（難治性疾患克服研究）
• 研究開始年度: 平成22(2010)年度
• 研究終了予定年度: 平成25(2013)年度
• 研究費: 55,000,000円
• 研究者交替、所属機関変更: -

研究報告書（概要版）

研究目的

重症多形滲出性紅斑は高熱をともない皮膚と粘膜を侵襲する重篤な疾患で、本症にはStevens-Johnson症候群/中毒性表皮壊死症(SJS/TEN)、薬剤性過敏症症候群（DIHS）が含まれる。初期診断が難しいことから早期に適切な治療がなされないために、経過中に臓器障害や回復後に後遺症･続発症をもたらすことが多い。このような状況から、本研究の目的として、重症多形滲出性紅斑の疫学調査、疾患登録データバンク、発症機序･病態の解明、動物モデルの作成、治療法の確立･普及、眼科的後遺症や予後の解明、発症への遺伝学的背景の検証、重症薬疹治療の啓蒙などを目指した。

研究方法

研究方法として、
1)大規模の大学病院から小規模の病院まで無作為に調査病院を選出し、疫学実態調査を施行した。
2)ワーキンググループによる疾患登録データベースへ登録方法の確立、登録疾患及び項目の選出を行った。
3)発症機序並びに病態の解明のために、皮膚組織の免疫組織学的検索、単球及びリンパ球動態の解析、バイオマーカー、ヘルペスウイルス動態の検証を行った。
4)マウスを用いた動物モデルの作成を試みた。
5)本邦の重症薬疹のステロイドパルス療法や血漿交換療法などの治療成績を諸外国の成績と比較し、その有用性の評価をした。
6)予後調査票を郵送による眼科的後遺症、続発症などの予後の検証を進めた。
7)SJS/TEN後の眼後遺症患者の原因薬剤、発症年齢、感染症の有無などの情報集積と解析を行った。
8)遺伝的背景としてすでに同定されている薬剤の薬疹発症に関連するHLAの与薬前の遺伝子多型検査（ゲノムワイド解析）研究へ参加した。

結果と考察

DIHSの疫学実態調査から、発症年齢、性差、受療率、DIHSの臨床、原因薬剤、施行されている治療法、死亡などが始めて明らかになった。DIHSの原因薬については、抗痙攣薬の頻度が高い傾向は予想通りであったが、この抗痙攣薬の中で、近年うつ病に適応拡大された薬剤が上位にあることが注目された。今後、本剤について医療関係者や国民にさらに注意を喚起していく必要がある。DIHSの治療については、大部分の例でステロイド治療が行われていたが、ステロイドパルス療法が初期から多数の例で施行されていた。この結果の解析は今後の治療普及の課題となると思われる。発症機序に関する基礎研究では、多くのことが解明された。SJS/TENでは初期にCD16陽性細胞の変動、皮膚への浸潤が見られることが判明し、病態形成への新しい視点をもたらした。また、SJS/TEN病態進展が急速で初期の試料検体が非常に得にくいという現状から、世界に先駆けて動物モデルを作成し、SJS/TEN類似の病変を発現し得たことは大きな意義がある。このマウスモデルは病態解明の基礎研究に加えて、将来的に治療研究、創薬などの臨床応用に貢献するものと期待される。また、SJS/TENの特徴として挙げられてきた細胞死の「アポトーシス」が、実は「ネクロプトーシス」であるとする結果は、画期的な知見であり、遺伝的背景を含めて、発症因子を明らかにできる可能性やSJS/TEN特異的な新規治療法開発にも寄与することが考えられる。予後調査ではDIHS回復後に自己抗体産生や自己免疫疾患が出現することが明らかになった。また、一部の自己免疫性水疱症に関する自己抗体が、DIHSでは回復後長期にわたり存在することが示された。さらに、興味あることに、自己抗体の出現はDIHSの治療と密接に関係していることも判明した。DIHS治療と転帰の解析は、今後の治療の選択へも影響を与える大きな要因となると考えられる。さらに、経過中の臓器障害、基礎疾患などを含めて詳細な検索を進めることが今後の課題である。薬疹発症から自己免疫現象発現までの経過を追求することは、自己免疫疾患全般の発症機序の解明に密接につながり、この成果は皮膚科のみならず、多くの分野に有益な情報を提供もたらす点で重要である。

結論

疫学調査で治療の実態は、特にDIHSの治療法についてさらなる普及活動が必要であることを示した。SJS/TENの病態における画期的知見や動物モデル作成は今後、初期診断、創薬へ応用できる可能性を含んでおり、さらに、世界に先駆けて進展させる必要がある。また、薬疹の回復後の自己抗体産生、自己免疫疾患発現の解明は、自己免疫疾患の発症の解明につながることが予想され、他科への成果の発信とともに継続して検証する必要がある。眼後遺症出現に関わる因子の解明、遺伝子検査による与薬回避システム構築などは、将来的な患者のQOLの低下を未然に防ぐことが可能になる点で大きな意義がある。今後、グローバルに本研究成果を発信していく必要がある。本研究で得られた成果を臨床応用へ導けば、国民の医療の向上、医療費削減に大いに貢献すると考えられる。

公開日・更新日

• 公開日: 2014-07-23
• 更新日: 2015-06-30

文献情報

• 文献番号: 201324003B
• 報告書区分: 総合
• 研究課題名: 重症多形滲出性紅斑に関する調査研究
• 課題番号: H22-難治-一般-003
• 研究年度: 平成25(2013)年度
• 研究代表者(所属機関): 塩原 哲夫(杏林大学 医学部)

研究分担者(所属機関)

• 橋本公二(愛媛大学　先端研究学術推進機構学術企画室)
• 相原道子(横浜市立大学　大学院医学研究科)
• 池澤善郎(横浜市立大学　大学院医学研究科)
• 末木博彦(昭和大学　医学部)
• 飯島正文(昭和大学　医学部)
• 森田栄伸(島根大学　医学部)
• 浅田秀夫(奈良県立医科大学　医学部)
• 谷崎英昭(京都大学　大学院医学研究科)
• 椛島健治(京都大学　大学院医学研究科)
• 小豆澤宏明(大阪大学　大学院医学研究科)
• 橋爪秀夫(市立島田市民病院・浜松医科大学)
• 永尾圭介(慶應義塾大学　医学部)
• 阿部理一郎(北海道大学　医学研究科)
• 黒沢美智子(順天堂大学　医学部)
• 外園千恵(京都府立医科大学　大学院医学研究科)
• 坪田一男(慶應義塾大学　医学部)

• 研究区分: 厚生労働科学研究費補助金 疾病・障害対策研究分野 難治性疾患等克服研究（難治性疾患克服研究）
• 研究開始年度: 平成22(2010)年度
• 研究終了予定年度: 平成25(2013)年度
• 研究者交替、所属機関変更: -

研究報告書（概要版）

研究目的

重症多形滲出性紅斑は高熱をともない皮膚と粘膜を侵襲する重篤な疾患で、Stevens-Johnson症候群/中毒性表皮壊死症(SJS/TEN)、薬剤性過敏症症候群（DIHS）が含まれる。初期診断の困難さが治療の開始遅延につながり、さらに経過中の多彩な臓器障害などがしばしば致死的な状態をもたらす。また、近年、本症の一部において、本症回復後に後遺症や続発症をもたらすことが判明してきた。このような状況から、重症多形滲出性紅斑のなかのDIHSの疫学実態調査、疾患登録データバンク、発症機序や病態の解明、動物モデルの作成、治療法の確立と普及、眼科的後遺症、予後疾患の解明、発症への遺伝学的背景の検証、標準的な重症薬疹治療の普及、研究成果の国内外への発信などを目的とした。

研究方法

研究方法では、
1)DIHSの疫学調査として無作為に調査病院を選出し、一次調査、二次調査を進め、その結果を解析した。また、SJS/TENの個人調査票を集積してその解析を施行した。
2)疾患登録データバンク構築のためのワーキンググループを作成し、登録方法の確立、登録疾患及び項目を選出した。
3)発症機序や病態の解明のために、皮膚組織学的浸潤細胞の検索、末梢血の単球及びリンパ球動態の解析、バイオマーカーの検証、各臨床病型のヘルペスウイルス動態の検索などを行った。
4)マウスを用いた動物モデルの作成を試みた。
5)DIHSの治療指針作成を試みるとともに、本邦の今までのSJS/TENの治療成績を諸外国の成績と比較し、その有用性の評価を試みた。
6)本症の予後調査を実施し、後遺症や続発症などの発現について解析を進めた。
7)SJS/TEN後の眼後遺症患者の原因薬剤、発症年齢、感染症の有無などの情報集積と解析を行った。
8)遺伝的背景としてすでに同定されている薬剤の薬疹発症に関連するHLAの与薬前の遺伝子多型検査研究へ参加し、薬疹の診断を行った。
9)得られた成果を国内外の学会、公開講演会、論文発表などで発信した。

結果と考察

DIHSの疫学実態調査から、発症年齢、性差、受療率、DIHSの臨床、新たな原因薬剤、施行されている治療法、死亡数などが始めて明らかになった。また、新しい抗痙攣薬によるDIHSも多いことも判明した。一方、DIHSの治療については、ステロイド全身治療の標準的治療を普及に務めてきたが、ステロイドパルス療法が初期から施行されている実態が明らかになった。DIHSへのステロイドパルス療法については今後さらに解析を進める必要がある。一方、SJS/TENの治療の検証では、ステロイドパルス療法後に血漿交換療法を連続的に行う治療法の有用性を示した。また、眼後遺症の発現などで原因薬剤や感染症の視点からの検索で、QOL低下を回避へ導く有用な知見が得られた。発症機序に関する基礎研究では、SJS/TENでは初期にCD16陽性細胞の変動、皮膚への浸潤が見られることが解明し、病態形成への新しい展開をもたらした。また、SJS/TENでは発症初期の試料が得にくいという現状から、動物モデルを作成し、成功した。このマウスモデルの確立は基礎研究に加えて、将来的に治療研究、創薬などの臨床応用に貢献するものと期待できる。また、従来、SJS/TENの特徴として挙げられてきた細胞死の「アポトーシス」が、実は「ネクロプトーシス」であるとする結果は、画期的な知見であり、SJS/TEN特異的な新規治療法開発にも寄与する可能性がある。予後調査ではDIHS回復後に自己抗体産生や自己免疫疾患が出現することが判明した。さらに、自己抗体の出現はDIHSの治療と密接に関係していることも明らかになった。また、糖尿病学会との共同研究で、DIHS回復後に劇症1型糖尿病の発症が有意に高率である事実も示された。遺伝的因子の研究ではHLAとカルバマゼピンによる薬疹発症の関係を報告し、添付文書の改訂へ導いた。さらに、この結果を基に多施設との共同研究で、薬疹回避に応用する段階へ進展させ、薬疹の診断において貢献した。これらの成果については皮膚科学会のみならず他科の学会での発表や論文発表、公開講演会、ホームページなどを介して情報提供に務め、さらに、本研究班会議へ海外の専門家を招いて交流を行った。

結論

本研究成果により重症多形滲出性紅斑の本態の一部が明らかになった。この結果により本症の早期診断が可能になり、その後の標準的治療を広く普及させることができた。また、病態研究、動物モデルの確立、予後疾患における多くの画期的知見の成果は、今後の創薬や治療法の開発に大いに貢献するとともに他科疾患の発症の病態解明にもつながると思われる。さらに、これらの結果は有効な治療の提供、続発症の回避、QOLの向上へ導き、国民の医療水準を向上させ、ひいては医療費の削減に寄与すると考えられる。

公開日・更新日

• 公開日: 2015-06-30
• 更新日: -

行政効果報告

• 文献番号: 201324003C

成果

• 専門的・学術的観点からの成果: Stevens-Johnson症候群/中毒性表皮壊死症(SJS/TEN)の研究で、皮膚に浸潤する単球系細胞の解明やネクロプトーシスの発見、マウスモデル作成で成果を得た。薬剤性過敏症症候群（DIHS）では疫学調査で受療率、死亡率などの結果を得るとともに、DIHS回復後に自己免疫疾患や1型糖尿病が高頻度に発症することを明らかにした。遺伝子多型解析研究において原因薬剤の１つとHLAの関係を解明した。
• 臨床的観点からの成果: SJS/TENのマウスモデル作成の成果は新規治療薬の開発に応用できる。さらに、治療としてステロイドパルス療法後に連続的に血漿交換療法を施行する治療法が有効なことが確認され、治療の選択肢を増やした。DIHS回復後に自己免疫疾患や1型糖尿病が発症するという結果は、今後、これらの疾患解明に寄与する可能性がある。また、判明している薬疹の原因遺伝子を用いた薬疹回避研究は、重症薬疹の発症低下に直結する。
• ガイドライン等の開発: DIHSでは経過中に多彩な臓器障害を示すことやヘルペスウイルスの再活性化が関与していることから、治療は各施設間に差があり標準的治療法の確立が困難な現状であった。本研究班は、各研究者施設の個々の症例や既報告症例を詳細に検討し、全身性ステロイド投与を第一選択とする治療指針を策定し、学会、講演会などにおいて発信した。また、研究成果の国際的な発信に向けてSJS/TENの英文の診断基準の策定を進めている。
• その他行政的観点からの成果: 薬疹患者の遺伝子多型解析研究において、本邦ではHLA-A*3101を有する人がカルバマゼピンによる様々な臨床病型の薬疹を発症しやすいことを解明した。この結果はカルバマゼピンの添付文書の改訂に導いた。本研究班で作成された重症薬疹の診断基準は、副作用被害判定専門家協議の個々の事例の疾病名決定に用いられ、加えて、年間隔月で開催される薬事、食品衛生審議会副作用感染等被害判定部会で活用されている。
• その他のインパクト: 重症多形滲出性紅斑についてのホームページを開設し、国民が情報を容易に得られるように配慮した。加えて、平成23年から毎年公開講演会を開催し、本症の臨床病型、原因や治療法などについて解説するとともにパンフレットを作成し、新しい知見を広く提供した。患者会にも公開講演会等の情報を提示して連携に務めた。また、重症薬疹の治療普及を目的に、医師を対象とした薬疹治療拠点病院講習会を開催し、医療の向上に貢献した。

発表件数

• 原著論文（和文）: 107件
• 原著論文（英文等）: 118件
• その他論文(和文): 26件
• その他論文(英文等): 0件
• 学会発表(国内学会): 148件
• 学会発表(国際学会等): 75件
• その他成果(特許の出願): 0件
• その他成果(特許の取得): 0件
• その他成果(施策への反映): 1件 ; 薬剤添付文書への成果の反映
• その他成果(普及・啓発活動): 25件

主な原著論文20編（論文に厚生労働科学研究費の補助を受けたことが明記された論文に限る）

• 原著論文1: Ushigome Y, Kano Y, Shiohara T, et al.; short-and long-term outcomes of 34 patients with drug-induced hypersensitivity syndrome in a single institution; J Am Acad Dermatol , 68 (May) , 721-728 (2013)
• 原著論文2: Shiohara T, Kano Y, Takahashi R, et al.; Drug-induced Hypersensitivity Syndrome: Recent Advances in the Diagnosis, Pathogenesis and Management; Chem Immunol Allergy , 97 , 122-138 (2012)
• 原著論文3: Watanabe Y, Matsukura S, Aihara M, et al.; A case of Toxic Epidermal Necrolysis Induced by Allopurinol with Human Herpesvirus-6 Reactivation; Acta Derma Venereol , 93 (6) , 731-732 (2013); doi: 10.2340/00015555-1610
• 原著論文4: Aihara M; Pharmacogenetics of cutaneous adverse drug reactions; J Dermatol , 38 (3) , 246-254 (2011); doi: 10.1111/j.1346-8138.2010.01196.x
• 原著論文5: Iwai S, Sueki H, Watanabe H, et al.; Distinguishing between erythema multiforme major and Stevens–Johnson syndrome⁄ toxic epidermal necrolysis immunopathologically; J Dermatol , 39 , 781-786 (2012); doi: 10.1111/j.1346-8138.2012.01532.x
• 原著論文6: 北見周、渡辺秀晃、飯島正文、他; Stevens-Johnson 症候群ならびに中毒性表皮壊死症の全国疫学調査 ―平成20年度厚生労働科学研究費補助金（難治性疾患克服研究事業）重症多形滲出性紅斑に関する調査研究―; 日皮会誌 , 121 (12) , 2467-2482 (2011)
• 原著論文7: Niihara H, Kaneko S, Morita E, et al.; HLA-B*58:01 strongly associates with allopurinol-induced adverse drug reactions in a Japanese sample population; J Dermatol Sci , 71 (2) , 150-152 (2013); http://dx.doi.org/10.1016/j.jdermsci.2013.04.002
• 原著論文8: Mizumoto K, sumikawa Y, Morita E, et al.; Case of carbamazepine-induced hypersensitivity syndrome associated with human leukocyte antigen-A*3101; J Dermatol , 39 , 791-792 (2012)
• 原著論文9: Morito H, Ogawa K, Asada H, et al.; Increased ratio of FoxP3+ regulatory T cells/CD3+ T cells in skin lesions in drug-induced hypersensitivity syndrome/drug rash with eosinophilia and systemic symptoms; Clin Exp Dermatol (2013); doi:10.1111/ced.12246
• 原著論文10: Morito H, Kitamura K, Asada H, et al.; Drug eruption with eosinophilia and systemic syndrome associated with reactivation of human herpesvirus 7, not human herpesvirus 6; J Dermatol , 39 (7) , 669-670 (2012)
• 原著論文11: Otsuka A, Nakajima S, Kabashima K, et al.; Basophils are required for the induction of Th2 immunity to haptens and peptide antigens; Nat Commun , 4 , 1739- (2013); DOI: 10.1038/ncomms2740
• 原著論文12: Hanafusa T, Azukiszawa H, Katayama I, et al.; The predominant drug-specific T-cell population may switch from cytotoxic T cells to regulatory T cells during the course of anticonvulsant-induced hypersensitivity; J Dermatol Sci , 65 (3) , 213-219 (2011); doi:10.1016/j.jdermsci.2011.12.002
• 原著論文13: Fujiyama T, Hashizume H, Tokura Y, et al.; Increased frequencies of Th17 cells in drug eruptions; J Dermatol Sci , 73 , 85-88 (2014); http://dx.doi.org/10.1016/j.jdermsci.2013.08.008
• 原著論文14: Hashizume H, Hata M; Deep venous thrombosis associated with cytomegalovirus reactivation in drug-induced hypersensitivity syndrome; J Eur Acad Dermatol Venereol , 27 , 658-664 (2013)
• 原著論文15: Hashizume H, Fujiyama T, Yagi H, et al.; Skin recruitment of monomyeloid precursors involves human herpesvirus-6 reactivation in drug allergy; Allergy , 68 , 681-689 (2013); DOI:10.1111/all.12138
• 原著論文16: Saito N, Abe R, Shimizu H, et al.; Stevens-Johnson syndrome/toxic epidermal necrolysis mouse model generated by using PBMCs and the skin of patients; J Allergy Clin Immunol , 131 (2) , 434-441 (2013); http://dx.doi.org/10.1016/j.jaci.2012.09.014
• 原著論文17: Sotozono C, Inatomi T, Kinoshita S, et al.; Visual Improvement after Cultivated Oral Mucosal Epithelial Transplantation; Ophthalmology , 120 (1) , 193-200 (2013)
• 原著論文18: Kano Y, Horie C, Shiohara T, et al.; Herpes Zoster in Patients with Drug-induced Hypersensitivity Syndrome/DRESS; Acta Derma Venereol , 92 , 193-220 (2012)
• 原著論文19: Tohyama M, Hashimoto K.; New aspects of drug-indused Hypersensitivity syndrome; J Dermatol , 38 , 222-228 (2011)
• 原著論文20: Watanabe H, Koide R, Iijima M.; Toxic Epidermal Necrolysis Arising as Sequela of Drug-induced Hyper sensitivity Syndrome; Acta Derma Venereol (2012); doi:10.2340/00015555-1310

公開日・更新日

• 公開日: 2014-06-02
• 更新日: 2018-05-22

収支報告書

• 文献番号: 201324003Z
• 報告年月日: 2014年05月26日

収入

• (1)補助金交付額: 71,500,000円
• (2)補助金確定額: 71,500,000円
• 差引額 [(1)-(2)]: 0円

支出

研究費 (内訳)	直接研究費	物品費	25,098,701円
		人件費・謝金	5,876,873円
		旅費	1,073,650円
		その他	22,950,906円
	間接経費		16,500,000円
	合計		71,500,130円

備考

備考

分担研究者：黒沢美智子による自己資金加算

公開日・更新日

• 公開日: 2015-06-30
• 更新日: -