難治性炎症性腸管障害に関する調査研究

文献情報

• 文献番号: 201324001A
• 報告書区分: 総括
• 研究課題名: 難治性炎症性腸管障害に関する調査研究
• 課題番号: H22-難治-一般-001
• 研究年度: 平成25(2013)年度
• 研究代表者(所属機関): 渡辺 守(東京医科歯科大学 大学院医歯学総合研究科)

研究分担者(所属機関)

• 坪内　博仁(鹿児島大学　大学院医歯学総合研究科)
• 上野　文昭(大船中央病院)
• 藤山　佳秀(滋賀医科大学)
• 廣田　良夫(大阪市立大学　大学院医学研究科)
• 松井　敏幸(福岡大学筑紫病院)
• 三浦　総一郎(防衛医科大学校)
• 日比　紀文(北里大学北里研究所病院 )
• 岡崎　和一(関西医科大学)
• 杉田　昭(横浜市立市民病院)
• 高後　裕(旭川医科大学)
• 鈴木　康夫(東邦大学医療センター 佐倉病院)
• 千葉　勉(京都大学　大学院医学研究科)
• 味岡　洋一(新潟大学　大学院医歯学総合研究科)
• 福島　浩平(東北大学大学院医学系研究科)
• 渡邉　聡明(東京大学　大学院医学系研究科)
• 松本　主之(九州大学大学院)
• 有村　佳昭(札幌医科大学)
• 金井　隆典(慶應義塾大学医学部)
• 西脇　祐司(東邦大学医学部)
• 長堀　正和(東京医科歯科大学　大学院医歯学総合研究科)
• 中村　志郎(兵庫医科大学)
• 竹田　潔(大阪大学医学系研究科 )

• 研究区分: 厚生労働科学研究費補助金 疾病・障害対策研究分野 難治性疾患等克服研究（難治性疾患克服研究）
• 研究開始年度: 平成22(2010)年度
• 研究終了予定年度: 平成25(2013)年度
• 研究費: 50,000,000円
• 研究者交替、所属機関変更: -

研究報告書（概要版）

研究目的

　潰瘍性大腸炎(UC)およびクローン病(CD)は、若年者に数多く発症し、慢性に経過する症状により患者QOLを大きく損なう難治性炎症性腸疾患である。根本的治療が無く、今日なお患者数が増加の一途をたどることが、医学的見地のみならず社会的観点からも重要な問題である。我が国における最新の疫学解析をおこなうこと、時代に即した診断・治療・重症度分類の見直しをおこなうこと、病因を究明し新しい診断・治療法を開発すること、およびこれら最新情報を広く社会に発信することは、患者QOLの向上のみならず厚生労働行政への貢献という点においても重要である。平成22年度より3年間、UCおよびCDに関する調査研究をおこなった本班は、平成25年度に一年間の期間延長を得て、調査・研究をおこなった。

研究方法

具体的なプロジェクト（p）体系は以下の通りである。p-A) 総括的疫学解析プロジェクトでは、新しい臨床調査個人票の活用と全国レベルでのデータベース化をすすめ、我が国における炎症性腸疾患の最新疫学解析をアップデートすること、および発症に関わる因子の多施設解析を目指した。p-B) 臨床プロジェクトでは、診断基準・重症度基準の改訂、治療指針・ガイドラインの改訂などのコアプロジェクトをおこなうのみならず、専門施設を網羅したネットワークを利用した複数の多施設臨床研究を計画した。p-C) 基礎研究プロジェクトでは、新規診断・重症度診断・治療法選択の指標となりうるバイオマーカーを探索すること、および消化管再生機構を解明し臨床応用技術開発を目指すことを2大プロジェクトとし、目的志向型研究を展開した。p-D) 成果報告・啓発・専門医育成プロジェクトでは、調査研究班で得られた成果を社会に還元し、専門医育成および一般医家啓発のための活動をさらに発展させた。最終的には、これら複数のプロジェクトの有機的連携と効率的な成果の公開により、我が国における炎症性腸疾患診療体系の質的向上と均一化を介し患者QOLの向上を目指すこと、また総国民医療費の抑制を通じ医療財政へ貢献することを目的とした。

結果と考察

複数のプロジェクトを設定しスタートした本研究班では、最終年度となる平成25年度において大きな成果があげられた。すなわち1) 総括的疫学解析では、新しく構築した患者情報登録・予後追跡システムを利用し、我が国におけるUCおよびCDの総括的疫学解析が進み、最近の患者数増加と疾病構造変遷の背景となる環境因子の関与が明らかになった。2)基礎研究プロジェクトでは、前研究班の成果を集約し、「バイオマーカー探索」と「腸管再生研究」に重点をおいた結果、いくつかの新しい血清マーカーやゲノム遺伝子マーカーの発見があった。腸管再生研究では、世界で初となる大腸上皮幹細胞の体外培養技術、および本法で得られる培養細胞の移植による傷害上皮の再生技術を本研究班から公表し、大きな注目を集めることとなった（Nat Med 2012、Cell Stem Cell 2013）。3)臨床プロジェクトでは、本研究班で整備した拠点研究機関参加型臨床研究が進み、すでにいくつかはその成果を公表した。4）成果報告・啓発・専門医育成プロジェクトでは、診断・治療・管理知識等の普及を目的とした広報・啓蒙活動を広くおこなった。事業推進委員会による各地での市民公開講座や一般臨床医向けの教育講座のほか、本研究班独自の広報・啓蒙冊子の作成などの活動も目的通り遂行した。本研究班の成果を基礎として、今後も個々において質の高い複数のプロジェクトを、多角的に、研究者の有機的連携をもってすすめることにより、我が国における炎症性腸疾患診療体系の質的向上と均一化を介し患者QOLの向上が期待されるのみならず、不十分・不適切な医療による病態遷延や医療費高騰を是正し、総国民医療費の抑制を通じ医療財政への貢献も期待されると考える。

結論

研究代表者、分担研究者および研究協力者の協調的研究体制により、難治性炎症性腸疾患克服のためのプロジェクトを遂行する統合的調査研究を継続した。4年目となる平成25年度においても、疫学解析、臨床プロジェクト、基礎研究、成果の発信と啓発活動の各々で当初目指した成果が確実にあげられた。日常生活におけるQOLの著しい低下を余儀なくされる炎症性腸疾患患者に対し、高度でかつ均一な水準を維持した診断・治療体系の維持、基礎研究で得られた知見に基づく新しい治療法開発とその臨床応用、およびこれに基づく正しい情報の普及が可能になるものと期待される。

公開日・更新日

• 公開日: 2014-07-23
• 更新日: 2015-06-30

文献情報

• 文献番号: 201324001B
• 報告書区分: 総合
• 研究課題名: 難治性炎症性腸管障害に関する調査研究
• 課題番号: H22-難治-一般-001
• 研究年度: 平成25(2013)年度
• 研究代表者(所属機関): 渡辺 守(東京医科歯科大学 大学院医歯学総合研究科)

研究分担者(所属機関)

• 坪内　博仁(鹿児島大学　大学院医歯学総合研究科)
• 上野　文昭(大船中央病院)
• 藤山　佳秀(滋賀医科大学)
• 廣田　良夫(大阪市立大学　大学院医学研究科)
• 松井　敏幸(福岡大学筑紫病院)
• 三浦　総一郎(防衛医科大学校)
• 日比　紀文(北里大学北里研究所病院 )
• 岡崎　和一(関西医科大学)
• 杉田　昭(横浜市立市民病院)
• 高後　裕(旭川医科大学)
• 鈴木　康夫(東邦大学医療センター 佐倉病院)
• 千葉　勉(京都大学　大学院医学研究科)
• 味岡　洋一(新潟大学　大学院医歯学総合研究科)
• 福島　浩平(東北大学大学院医学系研究科)
• 渡邉　聡明(東京大学　大学院医学系研究科)
• 松本　主之(九州大学大学院)
• 有村　佳昭(札幌医科大学)
• 金井　隆典(慶應義塾大学医学部)
• 西脇　祐司(東邦大学医学部)
• 長堀　正和(東京医科歯科大学　大学院医歯学総合研究科)
• 中村　志郎(兵庫医科大学)
• 竹田　潔(大阪大学医学系研究科)

• 研究区分: 厚生労働科学研究費補助金 疾病・障害対策研究分野 難治性疾患等克服研究（難治性疾患克服研究）
• 研究開始年度: 平成22(2010)年度
• 研究終了予定年度: 平成25(2013)年度
• 研究者交替、所属機関変更: -

研究報告書（概要版）

研究目的

潰瘍性大腸炎(UC)およびクローン病(CD)は、若年者に数多く発症し、慢性に経過する症状により患者QOLを大きく損なう難治性炎症性腸疾患である。根本的治療が無く、今日なお患者数が増加の一途をたどることが、医学的見地のみならず社会的観点からも重要な問題である。我が国における最新の疫学解析をおこなうこと、時代に即した診断・治療・重症度分類の見直しをおこなうこと、病因を究明し新しい診断・治療法を開発すること、およびこれら最新情報を広く社会に発信することは、患者QOLの向上のみならず厚生労働行政への貢献という点においても重要である。平成22より平成25年度までの4年間、UCおよびCDに関する調査研究をおこなった。

研究方法

前調査班での達成度評価に基づいて、これを継続し発展させるプロジェクト、新規に開始するプロジェクトを考案し、新しい研究体制のもとで調査研究を開始した。すなわち、1）最新の疫学解析により疾患構造変化を追究し、発症と増悪に関わる因子を解析すること、2) 多施設間で情報を共有し、ネットワークを利用した臨床研究推進と成果報告をすすめること、3）バイオマーカー探索と再生医療の二つをキーワードとした基礎研究を推進し、患者QOLの向上に直結する新しい診断・治療法の開発をはかること、４）国民、患者、一般医家への啓発を促進し、治療レベルの向上と画一化を介した診療体系の質的向上に寄与することで、総国民医療費の抑制にも寄与することを目指し、これらを中心的課題とした。　　　
　具体的なプロジェクト（p）体系は以下の通りである。p-A) 総括的疫学解析プロジェクトでは、新しい臨床調査個人票の活用と全国レベルでのデータベース化をすすめ、我が国における炎症性腸疾患の最新疫学解析をアップデートすること、および発症に関わる因子の多施設解析を目指した。p-B) 臨床プロジェクトでは、診断基準・重症度基準の改訂、治療指針・ガイドラインの改訂などのコアプロジェクトをおこなうのみならず、専門施設を網羅したネットワークを利用した複数の多施設臨床研究を計画した。p-C) 基礎研究プロジェクトでは、新規診断・重症度診断・治療法選択の指標となりうるバイオマーカーを探索すること、および消化管再生機構を解明し臨床応用技術開発を目指すことを2大プロジェクトとし、目的志向型研究を展開した。p-D) 成果報告・啓発・専門医育成プロジェクトでは、調査研究班で得られた成果を社会に還元し、専門医育成および一般医家啓発のための活動をさらに発展させた。

結果と考察

平成22-25年度の4年間で、当初目的に掲げた研究計画を十分遂行することができた。前研究班発足以来継続してきた総括的疫学解析によって、本邦のIBDに関する疫学解析の最新値が共有できるようになった。臨床個人調査票の改訂とこれを利用した情報の電子化により、今後は一層データの信頼度が高まるものと考える。臨床プロジェクトは、我が国における診療体系の質的向上を目指すコアプロジェクトは計画通りにすすみ、内容を最新化しながらの改訂作業が継続している。加えて複数の多施設臨床研究が着実に進行し、一部は論文発表も済んだ。さらに新しい臨床研究の実施可能性と必要性に関する議論の結果、本邦発の研究成果を海外に発信する基盤が十分整った。基礎研究プロジェクトでは、Nature Genetics、Nature Medicine誌などの一流誌に多くの研究成果が掲載された。成果公表プロジェクトについては、市民公開講座や医師に対する啓発活動への評価が高く、本班で作成した刊行物も好評であるなど、本調査研究班の活動が社会的に広く認知されることとなった。基礎研究、疫学研究および臨床研究を包括し、研究代表者・分担研究者および研究協力者の有機的連携をもって多面的・複合的にすすめる本研究班の達成度はきわめて高いものであったと考える。

結論

研究代表者、分担研究者および研究協力者の協調的研究体制により、難治性炎症性腸疾患克服のためのプロジェクトを遂行する統合的調査研究を4年の期間で遂行した結果、疫学解析、臨床プロジェクト、基礎研究、成果の発信と啓発活動の各々で当初目指した成果が確実にあげられた。統合的アプローチによる研究の継続およびその加速により、日常生活におけるQOLの著しい低下を余儀なくされる炎症性腸疾患患者に対し、高度でかつ均一な水準を維持した診断・治療体系の維持、基礎研究で得られた知見に基づく新しい治療法開発とその臨床応用、およびこれに基づく正しい情報の普及が可能になるものと期待される。

公開日・更新日

• 公開日: 2015-06-30
• 更新日: -

行政効果報告

• 文献番号: 201324001C

成果

• 専門的・学術的観点からの成果: 専門的・学術的には、バイオマーカーと再生医療に焦点を絞った研究成果が高い意義をもつものと考える。特に再生研究において、大腸幹細胞の体外培養技術を確立しこれを用いた腸管上皮移植が可能であるとの成果は一流誌に掲載され、また社会的にも注目を集め、本研究班の成果を強くアピールした。また、本研究班の成果発信を目指す市民公開講座や臨床医向け報告会は、高い評価を受けたプロジェクトであり、広く国民への啓蒙という点でも、また本調査研究班の成果の発信という点でも、社会的な意義がきわめて大きいと考える。
• 臨床的観点からの成果: 我が国における炎症性腸疾患の診療体系の質的向上を目指したコアプロジェクトは計画通りに進行した。診断基準及び重症度基準の改訂を行う他、治療指針においては、近年の新たな治療薬の登場に対応して、この間も、毎年、改訂を行い最新のものとした。質の高い臨床研究実施のための多施設共同研究ネットワークが整備され、その成果の一部は、既に英文誌等にて国内外に発信され、臨床の現場に大きな影響を与えている。例として癌サーベイランス法の確立や小腸クローン病の診断や治療に対する新規ディバスの研究などが挙げられる。
• ガイドライン等の開発: 炎症性腸疾患患者のアウトカムを改善するために適切な診療を支援するため、科学的妥当性の高い診療ガイドラインを作成した。2010年4月には日本消化器病学会と共同でクローン病診療ガイドラインを刊行。翌年10月には同ガイドラインの追補改訂版を公開した。潰瘍性大腸炎診療ガイドラインと同じく、同ガイドラインについても、英語版を作成し、海外に発信した。改訂に関しては、日本消化器病学会の手順に沿って、潰瘍性大腸炎およびクローン病両疾患について改訂作業が進捗中である。
• その他行政的観点からの成果: 「患者視線に基づいた研究成果公表・広報活動プロジェクト」の中において、主に以下の2点について成果を上げた。１）平成20年1月の第１回から平成25年8月までの12回に及ぶ一般向け研究成果発表会を行った。参加者の多くは患者およびその家族であり、参加者の評価を得た（アンケート結果）。２）一般臨床医を対象として、「一般臨床医向けのIBD報告資料」を作成し、本資料を使用した標準化した研究成果報告会を、滋賀県地区（9地区）、鹿児島県地区（6地区）、千葉県地区（6地区）、奈良県地区で行った。
• その他のインパクト: NIKKEI MEDICAL「非常に強力な抗体製剤、日本での使い過ぎを懸念」、東京医科歯科大学『第12回市民公開講座プログラム 「炎症性腸疾患の治療をめぐって」』、Medhical ASAHI「消化器疾患のトレンド 腸疾患時代をよみとく」、日経ラジオ社「ドクターサロン」、朝日新聞健康欄、日本経済新聞健康欄に病気に関すること及び研究成果に関して公表した。

発表件数

• 原著論文（和文）: 52件
• 原著論文（英文等）: 44件
• その他論文(和文): 202件
• その他論文(英文等): 277件
• 学会発表(国内学会): 458件
• 学会発表(国際学会等): 252件
• その他成果(特許の出願): 1件
• その他成果(特許の取得): 0件
• その他成果(施策への反映): 0件
• その他成果(普及・啓発活動): 446件

特許

• 特許の名称: 大腸上皮幹細胞の単離・培養技術と、これを用いた大腸上皮移植技術
• 詳細情報: 分類: ; 特許番号: 特願（2011-236469)、公開番号（W2013/061608、公開日2013/5/2) ; 発明者名: 渡辺守、中村哲也 ; 権利者名: 渡辺守、中村哲也 ; 出願年月日: 20111027 ; 国内外の別: 国内

主な原著論文20編（論文に厚生労働科学研究費の補助を受けたことが明記された論文に限る）

• 原著論文1: Nomura Y, Tanabe H, Kohgo Y. ,et al.; Reduction of E-cadherin by Human Defensin-5 in Esophageal Squamous Cells. ; Biochem Biophys Res Commun. , 439 (1) , 71-77 (2013)
• 原著論文2: Yamamoto S, Nakase H, Chiba T.,et al.; Heparan Sulfate on intestinal epithelial cells plays a critical role in intestinal crypt homeostasis via Wnt/β-catenin signaling.; Am J Physiol Gastrointest Liver Phisiol , 305 , G241-G249 (2013)
• 原著論文3: Kinoshita Y, Matsui T, Chiba T,et al.; Clinical characteristics of Japanese patients with eosinophilic esophagitis and eosinophilic gastroenteritis.; J Gastroenterol , 48 (3) , 333-339 (2013)
• 原著論文4: Ueno F, Matsui T, Watanabe M,et al.; Evidence-based clinical practice guidelines for Crohn's disease, integrated with formal consensus of experts in Japan.; J Gastroeoterol , 48 , 31-72 (2013)
• 原著論文5: Kunisawa J, Suzuki Y,Takeda, K,et al.; Microbe-dependent CD11b+ IgA+ plasma cells in early-phase robust intestinal IgA responses in mice. ; Nat. Commun. , 23 , 1772- (2013)
• 原著論文6: Uo M, Kanai T, Hibi T,et al.; Mucosal CXCR4+ IgG plasma cells contribute to the pathogenesis of human ulcerative colitis through FcgammaR-mediated CD14 macrophage activation.; Gut , 62 (12) , 1734-1744 (2013)
• 原著論文7: Nemoto Y, Kanai T, Watanabe M,et al.; Bone marrow-mesenchymal stem cells are a major source of interleukin-7 and sustain colitis by forming the niche for colitogenic CD4+ memory T cells.; Gut , 62 (8) , 1142-1152 (2013)
• 原著論文8: Yamazaki K, Umeno J, Suzuki Y,et al.; A genome-wide association study identifies 2 susceptibility Loci for Crohn's disease in a Japanese population. Gastroenterology.; Gastroenterology , 144 , 781- (2013)
• 原著論文9: Watari J, Moriichi K, Kohgo Y ,et al.; Biomarkers predicting development of metachronous after endoscopic resection: an analysis of molecular pathology of Helicobactor pylori eradication.; Int J Cancer , 130 (10) , 2349-2358 (2012)
• 原著論文10: Takai A, Marusawa H, Chiba T,et al.; Targeting activation-induced cytidine deaminase prevents colon cancer development despite persistent colonic inflammation. ; Oncogene , 31 , 1733-1742 (2012)
• 原著論文11: Kayama H, Ueda Y.Takeda K.,et al.; Intestinal CX3C chemokine receptor 1high (CX3CR1high) myeloid cells prevent T cell-dependent colitis.; Proc. Natl. Acad. Sci. USA , 109 , 5010-5015 (2012)
• 原著論文12: Sujino T, Kanai T, Hibi T,et al.; Regulatory T cells suppress development of colitis, blocking differentiation of T-helper 17 into alternative T-helper 1 cells.; Gastroenterology , 141 (3) , 1014-1023 (2012)
• 原著論文13: Ono Y, Kanai T, Watanabe M ,et al.; T-helper 17 and interleukin-17-producing lymphoid tissue inducer-like cells make different contributions to colitis in mice.; Gastroenterology , 143 (5) , 1288-1297 (2012)
• 原著論文14: Takahashi N, Yoshizaki T, Kohgo Y ,et al.; Suppression of lipin-1 expression increases monocyte chemoattractant protein-1 expression in 3T3-L1 adipocytes.; Biochem Bioph Res Co , 415 (1) , 200-205 (2011)
• 原著論文15: Naganuma M, Watanabe M, Hibi T.; The use of traditional and newer calcineurin inhibitors in inflammatory bowel disease.; J Gastroenterol , 46 , 129-137 (2011)
• 原著論文16: Uza N,Nakase H, Chiba T,et al.; SR-PSOX/CXCL 16 plays a critical role in the progression of colonic inflammation; Gut published online , 60 (11) , 1494-1505 (2011)
• 原著論文17: Nemoto Y, Kanai T, Watanabe M,et al.; Luminal CD4+ T cells penetrate gut epithelial monolayers and egress from lamina propria to blood circulation. ; Gastroenterology , 141 , 2130-2139 (2011)
• 原著論文18: Okada Y, Matsui T, Matsumoto T,et al.; HLA-Cw*1202-B*5201-DRBI*1502 haplotype increases risk for ulcerative colitis but reduces risk for Crohn's disease.; Gastroenterology , 141 , 864-871 (2011)
• 原著論文19: Kato Y, Kubo Y, Matsui T ,et al.; Gene knockout and metabolome analysis of carnitine/organic cation transporter OCTN1.; Pharmaceutical Research , 27 (5) , 832-840 (2010)
• 原著論文20: Takayama T, Kanai T, Hibi T,et al.; Imbalance of NKp44(+)NKp46(-) and NKp44(-)NKp46(+) natural killer cells in the intestinal mucosa of patients with Crohn's disease.; Gastroenterology , 139 (3) , 882-889 (2010)

公開日・更新日

• 公開日: 2014-06-03
• 更新日: 2019-05-24

収支報告書

• 文献番号: 201324001Z