悪性神経膠腫に対するＴｅｍｏｚｏｌｏｍｉｄｅの治療効果を増強した標準治療確立に関する研究

文献情報

• 文献番号: 201314011A
• 報告書区分: 総括
• 研究課題名: 悪性神経膠腫に対するＴｅｍｏｚｏｌｏｍｉｄｅの治療効果を増強した標準治療確立に関する研究
• 課題番号: H23-がん臨床-一般-013
• 研究年度: 平成25(2013)年度
• 研究代表者(所属機関): 渋井 壮一郎(国立がんセンター中央病院 脳脊髄腫瘍科)

研究分担者(所属機関)

• 嘉山孝正　(山形大学医学部　脳神経外科 )
• 隈部俊宏　　(北里大学医学部　脳神経外科)
• 倉津純一(熊本大学医学部　脳神経外科)
• 杉山一彦(広島大学病院　がん化学療法科)
• 永根基雄(杏林大学　脳神経外科 )
• 西川亮(埼玉医科大学国際医療センター　脳・脊髄腫瘍科)
• 別府高明(岩手医科大学　脳神経外科・高気圧環境医学 )
• 村垣善浩(東京女子医科大学　先端生命医科学研究所　先端工学外科学分野)
• 若林俊彦(名古屋大学大学院医学系研究科　脳神経外科)
• 角美奈子(国立がん研究センター中央病院　放射線治療科 )
• 米盛勧( 国立がん研究センター中央病院　乳腺・腫瘍内科 )

• 研究区分: 厚生労働科学研究費補助金 疾病・障害対策研究分野 がん臨床研究
• 研究開始年度: 平成23(2011)年度
• 研究終了予定年度: 平成25(2013)年度
• 研究費: 8,924,000円
• 研究者交替、所属機関変更: -

研究報告書（概要版）

研究目的

現在なお予後不良である膠芽腫に対し、標準治療となったTemozolomide (TMZ)併用化学放射線療法の効果をさらに増強する治療法を開発し、より効果的な標準治療を確立することを目的とする。

研究方法

20～75歳の初発膠芽腫患者を対象とし、初期治療として、手術後、放射線治療開始とともにTMZ 75mg/㎡/dayの服用を開始、同時に週3回300万IUのIFN-βの静脈内投与を開始する。放射線治療終了後、28日間の休薬期間を設け、その後、28日ごとに、5日間のTMZ(150から200mg/㎡/day)投与に、IFN-βの1回静脈内投与を併用する。これをTMZのみ併用の放射線治療・維持化学療法と比較するランダム化第II相試験を実施する。Primary endpointは全生存期間、secondary endpointsは無増悪生存期間、奏効割合、完全奏効割合、有害事象発生割合、重篤な有害事象発生割合とし、有効性・安全性が確認できれば、この両者を比較する第III相試験を行う。また、付随研究(JCOG0911-A)として膠芽腫に対する予後因子、効果予測因子となりうる既知、未知のバイオマーカーを探索的に検討する。

結果と考察

JCOG0305(ACNU vs ACNU+Procarbazine)およびEORTC/NCICのRT vs RT+TMZの臨床試験結果から、国内における膠芽腫に対する標準治療はRT+TMZにすべきという結論に至った。しかしながら、TMZを用いても膠芽腫の生存期間中央値は14.6ヵ月に過ぎず、さらにその効果を高める工夫が必要である。一方、O6-methylguanine-DNA methyltransferase (MGMT)は、ACNUなどのnitrosourea系抗癌剤の他、TMZ対するに耐性に関連する蛋白として知られている。INF-βはp53を介してMGMTの遺伝子発現を抑制する作用が知られており、RT+TMZを標準治療とし、RT+TMZ+IFN-βとのランダム化第Ⅱ相試験を実施するに至った。
JCOG0911として平成22年4月より登録を開始、平成24年1月に目標症例数の120例（実登録数122）の登録が完了し、平成26年１月に2年間の経過観察期間を終了した。平成25年9月のモニタリングレポートでは、重大な有害事象の発生はなく、両群あわせての生存期間中央値は20.4ヵ月と良好であった。また、付随研究として膠芽腫に対する予後因子、効果予測因子となりうる既知、未知のバイオマーカーを探索的に検討するため検体の回収を行っている。

結論

本試験の結果、RT+TMZ+IFN-βの有効性・安全性が確認されれば、RT+TMZ+IFNβの優越性デザインの第Ⅲ相試験を行い、膠芽腫に対する新たな標準治療が確立される可能性がある。また、各種バイオマーカーの検討により、さらに有効な治療法の開発へつながるものと考えられる。

公開日・更新日

• 公開日: 2015-09-02
• 更新日: -

文献情報

• 文献番号: 201314011B
• 報告書区分: 総合
• 研究課題名: 悪性神経膠腫に対するＴｅｍｏｚｏｌｏｍｉｄｅの治療効果を増強した標準治療確立に関する研究
• 課題番号: H23-がん臨床-一般-013
• 研究年度: 平成25(2013)年度
• 研究代表者(所属機関): 渋井 壮一郎(国立がんセンター中央病院 脳脊髄腫瘍科)

研究分担者(所属機関)

• 嘉山孝正　(山形大学医学部　脳神経外科)
• 隈部俊宏　(北里大学医学部　脳神経外科)
• 倉津純一(熊本大学医学部　脳神経外科)
• 杉山一彦　　　(広島大学病院　がん化学療法科)
• 永根基雄(杏林大学　脳神経外科 )
• 西川亮　　(埼玉医科大学国際医療センター　脳・脊髄腫瘍科)
• 別府高明　　(岩手医科大学　脳神経外科・高気圧環境医学)
• 村垣善浩(東京女子医科大学　先端生命医科学研究所　先端工学外科学分野)
• 若林俊彦　(名古屋大学大学院医学系研究科　脳神経外科 )
• 角美奈子(国立がん研究センター中央病院　放射線治療科)
• 米盛勧(国立がん研究センター中央病院　乳腺・腫瘍内科)

• 研究区分: 厚生労働科学研究費補助金 疾病・障害対策研究分野 がん臨床研究
• 研究開始年度: 平成23(2011)年度
• 研究終了予定年度: 平成25(2013)年度
• 研究者交替、所属機関変更: -

研究報告書（概要版）

研究目的

現在なお予後不良である膠芽腫に対し、標準治療となったTemozolomide (TMZ)併用化学放射線療法の効果をさらに増強する治療法を開発し、より効果的な標準治療を確立することを目的とする。

研究方法

20～75歳の初発膠芽腫患者を対象とし、初期治療として、手術後、放射線治療開始とともにTMZ 75mg/㎡/dayの服用を開始、同時に週3回300万IUのIFN-βの静脈内投与を開始する。放射線治療終了後、28日間の休薬期間を設け、その後、28日ごとに、5日間のTMZ(150から200mg/㎡/day)投与に、IFN-βの1回静脈内投与を併用する。これをTMZのみ併用の放射線治療・維持化学療法と比較するランダム化第II相試験を実施する。Primary endpointは全生存期間、secondary endpointsは無増悪生存期間、奏効割合、完全奏効割合、有害事象発生割合、重篤な有害事象発生割合とし、有効性・安全性が確認できれば、この両者を比較する第III相試験を行う。また、付随研究(JCOG0911-A)として膠芽腫に対する予後因子、効果予測因子となりうる既知、未知のバイオマーカーを探索的に検討する。

結果と考察

JJCOG0305(ACNU vs ACNU+Procarbazine)およびEORTC/NCICのRT vs RT+TMZの臨床試験結果から、国内における膠芽腫に対する標準治療はRT+TMZにすべきという結論に至った。しかしながら、TMZを用いても膠芽腫の生存期間中央値は14.6ヵ月に過ぎず、さらにその効果を高める工夫が必要である。一方、O6-methylguanine-DNA methyltransferase (MGMT)は、ACNUなどのnitrosourea系抗癌剤の他、TMZ対するに耐性に関連する蛋白として知られている。INF-βはp53を介してMGMTの遺伝子発現を抑制する作用が知られており、RT+TMZを標準治療とし、RT+TMZ+IFN-βとのランダム化第Ⅱ相試験を実施するに至った。
JCOG0911として平成22年4月より登録を開始、平成24年1月に目標症例数の120例（実登録数122）の登録が完了し、平成26年１月に2年間の経過観察期間を終了した。平成25年9月のモニタリングレポートでは、重大な有害事象の発生はなく、両群あわせての生存期間中央値は20.4ヵ月と良好であった。また、付随研究として膠芽腫に対する予後因子、効果予測因子となりうる既知、未知のバイオマーカーを探索的に検討するため検体の回収を行っている。

結論

本試験の結果、RT+TMZ+IFN-βの有効性・安全性が確認されれば、RT+TMZ+IFNβの優越性デザインの第Ⅲ相試験を行い、膠芽腫に対する新たな標準治療が確立される可能性がある。また、各種バイオマーカーの検討により、さらに有効な治療法の開発へつながるものと考えられる。

公開日・更新日

• 公開日: 2015-09-02
• 更新日: -

行政効果報告

• 文献番号: 201314011C

成果

• 専門的・学術的観点からの成果: 膠芽腫に対して、放射線治療にTemozolomideを併用することの有用性は既に証明されているが、それにInterferonを追加することの効果はいまだに不明である。今回のphase II 試験により、その疑問が解決されることは極めて意義深い。
• 臨床的観点からの成果: 膠芽腫に対する標準治療であるTemozolomide併用の放射線治療での生存期間中央値は14.6ヵ月に過ぎず、さらに効果的な治療開発が望まれている。Interferonによる上乗せ効果を検証したが、全生存期間、無増悪生存期間ともにTmozolomide単独と比べ有意差なく、phase III試験へ進めることを断念した。
• ガイドライン等の開発: 現在、日本癌治療学会のがん診療ガイドラインのひとつとして、悪性脳腫瘍のガイドラインの第１版が作られている。本試験の結果は、その改訂時に反映されるものと考えられる。
• その他行政的観点からの成果: 膠芽腫に対し、術後、Temozolomide併用放射線治療にInterferon betaを加えることによる上乗せ効果は認められなかった。
• その他のインパクト: 新規標準治療として一般化することができないと判断した。

発表件数

• 原著論文（和文）: 0件
• 原著論文（英文等）: 1件 ; Wakabayashi T, et al: Journal of Neuro-Oncology. https://doi.org/10.1007/s11060-018-2831-7
• その他論文(和文): 0件
• その他論文(英文等): 0件
• 学会発表(国内学会): 0件
• 学会発表(国際学会等): 0件
• その他成果(特許の出願): 0件
• その他成果(特許の取得): 0件
• その他成果(施策への反映): 0件
• その他成果(普及・啓発活動): 0件

公開日・更新日

• 公開日: 2015-04-30
• 更新日: 2018-06-08

収支報告書

• 文献番号: 201314011Z
• 報告年月日: 2014年10月01日

収入

• (1)補助金交付額: 11,600,000円
• (2)補助金確定額: 11,600,000円
• 差引額 [(1)-(2)]: 0円

支出

研究費 (内訳)	直接研究費	物品費	53,520円
		人件費・謝金	3,680,998円
		旅費	3,077,390円
		その他	2,112,092円
	間接経費		2,676,000円
	合計		11,600,000円

備考

• 備考: -

公開日・更新日

• 公開日: 2015-09-10
• 更新日: -