神経系発生-発達期の化学物質暴露による遅発中枢影響解析に基づく統合的な情動認知行動毒性評価系確立に資する研究

文献情報

文献番号

201236012A

報告書区分

総括

研究課題名

神経系発生-発達期の化学物質暴露による遅発中枢影響解析に基づく統合的な情動認知行動毒性評価系確立に資する研究

課題番号

H23-化学-一般-004

研究年度

平成24(2012)年度

研究代表者(所属機関)

種村　健太郎(東北大学　大学院農学研究科・動物生殖科学分野)

研究分担者(所属機関)

五十嵐　勝秀(国立医薬品食品衛生研究所・安全性生物試験研究センター・毒性部)
岩野　英知(酪農学園大学獣医学部獣医生化学ユニット・分子生物学)
北嶋　聡(国立医薬品食品衛生研究所・安全性生物試験研究センター・毒性部)
冨永　貴志(徳島文理大学香川薬学部・病態生理学講座)
中島　欽一(奈良先端科学技術大学院大学・バイオサイエンス研究科・分子神経分化制御学講座)
山田　一之(理化学研究所・脳科学総合研究センター・行動神経生理学研究チーム)

研究区分

厚生労働科学研究費補助金健康安全確保総合研究化学物質リスク研究

研究開始年度

平成23(2011)年度

研究終了予定年度

平成25(2013)年度

研究費

21,250,000円

研究者交替、所属機関変更

-

研究報告書（概要版）

研究目的

先行研究において、胎生期及び幼若期マウスへの神経作動性化学物質（NACs）の投与が、従来の神経毒性試験法からは想定困難な遅発性の情動認知行動異常を誘発することを明らかにし、加えて対応する神経科学的物証、及びその分子メカニズムの一端を捉えた。本研究では、上記の遅発性の情動認知行動異常を今後の行政施策へ反映させる必要性を考慮し、標準プロトコールの確立、及び客観的評価指標の提案を目指す。

研究方法

本研究では、特徴的な異常を示す遺伝子改変マウス等を普遍的な基準点と位置付け、情動認知行動及びこれに対応する神経科学的物証項目（微細形態、タンパク発現・遺伝子発現、神経回路機能等）の異常所見をスコア化し、NACsによる異常を基準点との「スコア差」として客観的に記述し評価する方法を提案する。具体的には、複数のエストロジェン受容体（ER）関連遺伝子改変マウスを基準点とし、NACsとしては、ER結合性化学物質として理解されているジエチルスチルベストロール（DES）、ビスフェノールA（BPA）、及びビスフェノールAF（BPAF）を取り上げる。

結果と考察

ERβKOマウスに記憶異常が認められ、「行動スコア」作出における基準値としての意義が確認された。「物証スコア」のための検討として、網羅的遺伝子発現解析を行った結果、ERαKOマウスの大脳皮質においてRARシグナル伝達が低下し記憶障害が誘発する可能性、また神経活動の活性化及び概日リズムが乱れる可能性が示唆された。周産期BPA暴露マウスの生後発達過程における解析から脳梁におけるアストロサイト数の減少が認められた。成熟後には不安関連行動の逸脱と記憶異常が認められ、エピジェネティック影響解析から、神経機能に関連するpathwayへの影響が示唆された。また周産期ビスフェノールAF暴露マウスに、不安関連行動の逸脱を伴う学習記憶異常が生じていることが示唆された。また網羅的遺伝子発現解析から、GABA受容体シグナル影響が推測された。網羅的機能探索のための新規共焦点顕微鏡、新規パターン刺激イメージング顕微鏡の開発を開始した。

結論

周産期BPA暴露による成熟後の遅発中枢影響として、不安関連行動の逸脱と記憶異常を捉えることに成功した。今後、これらに対応する神経科学的物証、及びその分子メカニズムの解明が期待される。