ＨＴＬＶ-１関連脊髄症（ＨＡＭ）の新規医薬品開発に関する研究

文献情報

• 文献番号: 201231098A
• 報告書区分: 総括
• 研究課題名: ＨＴＬＶ-１関連脊髄症（ＨＡＭ）の新規医薬品開発に関する研究
• 課題番号: H23-難治-一般-126
• 研究年度: 平成24(2012)年度
• 研究代表者(所属機関): 山野 嘉久(聖マリアンナ医科大学 難病治療研究センター)

研究分担者(所属機関)

• 吉良　潤一(九州大学　大学院医学研究院)
• 藤原　一男(東北大学　大学院医学系研究科)
• 菊地　誠志(北海道医療センター)
• 長谷川　泰弘(聖マリアンナ医科大学　医学部)
• 中川　正法(京都府立医科大学　大学院医学研究科)
• 中村　龍文(長崎大学　大学院医歯薬学総合研究科)
• 竹之内　徳博(関西医科大学)
• 永井　将弘(愛媛大学　医学部附属病院臨床薬理センター)
• 高嶋　博(鹿児島大学　大学院医歯学総合研究科)
• 渡嘉敷　崇(琉球大学　大学院医学研究科)
• 齊藤　峰輝(川崎医科大学　医学部)
• 高田　礼子(聖マリアンナ医科大学　医学部)
• 植田　幸嗣(独立行政法人理化学研究所　ゲノム医科学研究センター)
• 外丸　詩野(北海道大学　大学院医学研究科)
• 上野　隆彦(聖マリアンナ医科大学　医学教育文化部門)
• 松本　直樹(聖マリアンナ医科大学　医学部)
• 青谷恵利子(北里大学　臨床薬理研究所)

• 研究区分: 厚生労働科学研究費補助金 疾病・障害対策研究分野 難治性疾患等克服研究（難治性疾患克服研究）
• 研究開始年度: 平成23(2011)年度
• 研究終了予定年度: 平成24(2012)年度
• 研究費: 27,000,000円
• 研究者交替、所属機関変更: -

研究報告書（概要版）

研究目的

　HTLV-1関連脊髄症（HAM）は、進行性痙性脊髄麻痺を特徴とする疾病で、有効な治療法がなく患者の生活の質も大きく損なわれている、アンメットメディカルニーズの高い、極めて深刻な難治性希少疾患である。本研究は、HAMの診療レベル、患者の生活の質の向上のため、画期的な新規医薬品の開発に向けた研究を目的とする。HAMの新規医薬品開発には医師主導治験の実施が必要であり、それには薬事法に基づく承認申請を可能とする治験プロトコールを作成し、医薬品医療機器総合機構（PMDA）の対面助言を終了することが必要である。そこでHAMの治験対象薬として、本邦で開発され最近ATL治療薬として承認され、我々がHAMに有効性を示すデータを得て特許申請済みの抗CCR4抗体製剤（KW-0761）を選択した。本研究では、HAMを対象としたKW-0761治験プロトコールを作成、PMDAの対面助言を終了することを目指す。また希少難病であるHAMの治験に向けた症例集積性の向上や、患者や社会への情報発信、疫学調査等を目的としたHAM患者登録システムを構築する。さらに今後のHAMの新薬開発につながる新薬のシーズ探索を進める。

研究方法

　HAMに対するKW-0761の抗感染細胞活性、抗炎症活性について解析し知財化を進め、PMDAへ提出する報告書を作成した。またプロトコール作成に必要な設定根拠を示す為に、HAMの臨床的・薬力学的指標に関するデータを収集し、生物統計学的解析を実施した。さらに、抗CCR4抗体製剤の非臨床試験データ、治験薬概要書、臨床的・薬力学的データ等を踏まえた医師主導治験のプロトコールを作成、PMDAの事前面談、対面助言を実施した。HAM患者登録システム（HAMねっと）については、ウェブサイト（http://hamtsp-net.com）を立ち上げ、患者会と連携し登録を進めた（目標症例数300）。本システムを利用して、電話による聞き取り調査を実施、臨床像、予後因子から生活環境やニーズなど、多岐にわたる解析を行った。さらに患者検体のサンプルセンターを構築、収集保存検体を用いて、分子レベルでの疾患特性の解明、プロテオーム解析による新規治療標的分子の解析等を実施、次世代の画期的な新規候補薬のシーズ探索を進めた。

結果と考察

　本研究では、本邦で開発されたKW-0761のHAMにおける抗感染細胞活性ならびに抗炎症効果を証明し（国際特許出願）、これまでになかったHAMの感染細胞を標的とした根本的治療薬となりうると判断、治験プロトコールを作成、PMDAの対面助言を終了し、HAMに対するKW-0761の医師主導治験を実施出来るレベルを達成した。希少難治性を考慮し、より早期に承認申請がなされるよう治験デザインをPhase I/IIa試験と工夫した。抗感染細胞活性を有するKW-0761療法は、ATLの発症リスクを抱えるHAM患者にとって、機能的な長期予後の改善のみならず、ATL発症予防という生命予後の改善にもつながると期待される。またHAM患者における安全性や有効性が証明されれば、将来はHTLV-1キャリアへの応用へと発展し、ATLやHAMの発症を予防できる可能性を秘めている。HTLV-1キャリアは全国で約108万人存在することから、その対策は厚生行政上、重要課題である。
　「HAMねっと」は患者から大きな反響があり、全国から392例が登録を申請、症例集積性の向上がはかられた。そのうち304例について疫学調査を実施し、様々なHAMの臨床像や実態が明らかとなった。特に発症早期の高い疾患活動性が重要な予後不良因子であることが示され、早期診断・早期治療の重要性が示されたが、一方で診断までに長い年数を要していることが判明、HAM患者の予後改善には早期診断を可能にする対策が極めて重要であることが示された。さらに、患者向けの「HAM手帳」を作成した。また、新規治療標的分子を同定し、2件特許出願した。

結論

　本研究では、HAMに対する抗CCR4抗体製剤の治験を主軸とし、治療研究推進に必要な情報を収集するための臨床試験の準備や体制構築を完了させた。特にKW-0761療法は、これまで有効な治療法がなかったHAMの画期的な治療薬となり、HAMの治療にパラダイムシフトをもたらすと期待される。今後、医師主導治験の実施や国際共同研究遂行により、日本発のHAMの革新的な新薬が創出され、HAMの最適な治療法の確立に結びつくエビデンスが構築されるであろう。またHAM患者登録システムを利用して得られる情報は、治療研究の基軸として貢献するのみならず、患者の医療体制、福祉、ケアの改善に向けた行政施策に役立つと思われる。

公開日・更新日

• 公開日: 2013-05-30
• 更新日: -

文献情報

• 文献番号: 201231098B
• 報告書区分: 総合
• 研究課題名: ＨＴＬＶ-１関連脊髄症（ＨＡＭ）の新規医薬品開発に関する研究
• 課題番号: H23-難治-一般-126
• 研究年度: 平成24(2012)年度
• 研究代表者(所属機関): 山野 嘉久(聖マリアンナ医科大学 難病治療研究センター)

研究分担者(所属機関)

• 吉良　潤一(九州大学　大学院医学研究院)
• 藤原　一男(東北大学　大学院医学系研究科)
• 菊地　誠志(北海道医療センター)
• 長谷川　泰弘(聖マリアンナ医科大学　医学部)
• 中川　正法(京都府立医科大学　大学院医学研究科)
• 中村　龍文(長崎大学大学院医歯薬学総合研究科)
• 竹之内　徳博(関西医科大学　医学部)
• 永井　将弘(愛媛大学　医学部附属病院臨床薬理センター)
• 高嶋　博(鹿児島大学　大学院医歯学総合研究科)
• 渡嘉敷　崇(琉球大学　大学院医学研究科)
• 齊藤　峰輝(川崎医科大学　医学部)
• 高田　礼子(聖マリアンナ医科大学　医学部)
• 植田　幸嗣(独立行政法人理化学研究所　ゲノム医科学研究センター)
• 外丸　詩野(北海道大学　大学院医学研究科)
• 上野　隆彦(聖マリアンナ医科大学　医学教育文化部門)
• 松本　直樹(聖マリアンナ医科大学　医学部)
• 青谷　恵利子(北里大学　臨床薬理研究所)

• 研究区分: 厚生労働科学研究費補助金 疾病・障害対策研究分野 難治性疾患等克服研究（難治性疾患克服研究）
• 研究開始年度: 平成23(2011)年度
• 研究終了予定年度: 平成24(2012)年度
• 研究者交替、所属機関変更: -

研究報告書（概要版）

研究目的

　HTLV-1関連脊髄症（HAM）は、進行性痙性脊髄麻痺を特徴とする疾病で、有効な治療法がなく患者の生活の質も大きく損なわれている、アンメットメディカルニーズの高い、極めて深刻な難治性希少疾患である。本研究は、HAMの診療レベル、患者の生活の質の向上のため、画期的な新規医薬品の開発に向けた研究を目的とする。HAMの新規医薬品開発には医師主導治験の実施が必要であり、それには薬事法に基づく承認申請を可能とする治験プロトコールを作成し、医薬品医療機器総合機構（PMDA）の対面助言を終了することが必要である。そこでHAMの治験対象薬として、本邦で開発され最近ATL治療薬として承認され、我々がHAMに有効性を示すデータを得て特許申請済みの抗CCR4抗体製剤（KW-0761）を選択した。本研究では、HAMを対象としたKW-0761治験プロトコールを作成、PMDAの対面助言を終了することを目指す。また希少難病であるHAMの治験に向けた症例集積性の向上や、患者や社会への情報発信、疫学調査等を目的としたHAM患者登録システムを構築する。さらに今後のHAMの新薬開発につながる新薬のシーズ探索を進める。

研究方法

　HAMに対するKW-0761の抗感染細胞活性、抗炎症活性について解析し知財化を進め、PMDAへ提出する報告書を作成した。またプロトコール作成に必要な設定根拠を示す為に、HAMの臨床的・薬力学的指標に関するデータを収集し、生物統計学的解析を実施した。さらに、抗CCR4抗体製剤の非臨床試験データ、治験薬概要書、臨床的・薬力学的データ等を踏まえた医師主導治験のプロトコールを作成、PMDAの事前面談、対面助言を実施した。HAM患者登録システム（HAMねっと）については、ウェブサイト（http://hamtsp-net.com）を立ち上げ、患者会と連携し登録を進めた（目標症例数300）。本システムを利用して、電話による聞き取り調査を実施、臨床像、予後因子から生活環境やニーズなど、多岐にわたる解析を行った。さらに患者検体のサンプルセンターを構築、収集保存検体を用いて、分子レベルでの疾患特性の解明、プロテオーム解析による新規治療標的分子の解析等を実施、次世代の画期的な新規候補薬のシーズ探索を進めた。

結果と考察

　本研究では、本邦で開発されたKW-0761のHAMにおける抗感染細胞活性ならびに抗炎症効果を証明し（国際特許出願）、これまでになかったHAMの感染細胞を標的とした根本的治療薬となりうると判断、治験プロトコールを作成、PMDAの対面助言を終了し、HAMに対するKW-0761の医師主導治験を実施出来るレベルを達成した。希少難治性を考慮し、より早期に承認申請がなされるよう治験デザインをPhase I/IIa試験と工夫した。抗感染細胞活性を有するKW-0761療法は、ATLの発症リスクを抱えるHAM患者にとって、機能的な長期予後の改善のみならず、ATL発症予防という生命予後の改善にもつながると期待される。またHAM患者における安全性や有効性が証明されれば、将来はHTLV-1キャリアへの応用へと発展し、ATLやHAMの発症を予防できる可能性を秘めている。HTLV-1キャリアは全国で約108万人存在することから、その対策は厚生行政上、重要課題である。
　「HAMねっと」は患者から大きな反響があり、全国から392例が登録を申請、症例集積性の向上がはかられた。そのうち304例について疫学調査を実施し、様々なHAMの臨床像や実態が明らかとなった。特に発症早期の高い疾患活動性が重要な予後不良因子であることが示され、早期診断・早期治療の重要性が示されたが、一方で診断までに長い年数を要していることが判明、HAM患者の予後改善には早期診断を可能にする対策が極めて重要であることが示された。さらに、患者向けの「HAM手帳」を作成した。また、新規治療標的分子を同定し、2件特許出願した。

結論

　本研究では、HAMに対する抗CCR4抗体製剤の治験を主軸とし、治療研究推進に必要な情報を収集するための臨床試験の準備や体制構築を完了させた。特にKW-0761療法は、これまで有効な治療法がなかったHAMの画期的な治療薬となり、HAMの治療にパラダイムシフトをもたらすと期待される。今後、医師主導治験の実施や国際共同研究遂行により、日本発のHAMの革新的な新薬が創出され、HAMの最適な治療法の確立に結びつくエビデンスが構築されるであろう。またHAM患者登録システムを利用して得られる情報は、治療研究の基軸として貢献するのみならず、患者の医療体制、福祉、ケアの改善に向けた行政施策に役立つと思われる。

公開日・更新日

• 公開日: 2013-05-30
• 更新日: -

行政効果報告

• 文献番号: 201231098C

成果

• 専門的・学術的観点からの成果: HAMにおける感染細胞を標的とした薬剤開発は、根本的治療薬となることが期待されてきたが、これまで実現されなかった。本研究で達成した治験計画は、世界で初めてその開発を進めるものである。今後は、医師主導治験の遂行により、日本発のHAMの革新的な新薬が創出され、HAMの最適な治療法の確立に結びつくエビデンスが構築されると期待される。また、HAMの患者登録システムから得られる疫学情報は、治療研究の基軸として貢献する。
• 臨床的観点からの成果: 抗CCR4抗体療法は、これまで有効な治療法が確立していない神経難病であるHAMの画期的な治療薬となり、HAMの治療にパラダイムシフトをもたらす可能性がある。また本研究では、発症早期の高い疾患活動性が重要な予後不良因子であることが証明され、早期診断・早期治療の重要性が示されたが、実際には診断までにかなりの年数を要していることが判明し、HAM患者の予後改善には、早期診断の実現に向けた対策が喫緊の課題であり、未発病感染者への啓蒙や健診体制などに関する検討の重要性が示された。
• ガイドライン等の開発: HAMは、先進国で患者が多いのは日本のみであることも影響し、臨床的なエビデンスが不足しており、ガイドラインの作成は困難であるのが現状であるが、本研究で計画が完了した治験ならびに共同研究の実施により、HAMの最適な治療法の確立に結びつくエビデンスが蓄積され、HAMの診療ガイドラインに資する情報が得られる。また、患者の健康管理に関する手引きがないため、患者向けの「HAM手帳」を作成した。なお、本研究班の内容は、第3回HTLV-1対策推進協議会（平成24年6月6日）にて参考とされた。
• その他行政的観点からの成果: 本研究は、我が国で開発された抗CCR4抗体製剤を、アンメットメディカルニーズの高いHAMに応用するものであり、日本発のHAMの革新的な新薬開発を促進し、将来的に商業利用される可能性がある。さらに、本研究で蓄積する情報は、厚生行政上の重要課題である、HTLV-1感染者の発症予防法の開発や、HAMを含めた難病患者の、医療体制、福祉、ケアの改善に向けた行政施策に資する情報となることが期待される。なお、本研究班の内容は、第3回HTLV-1対策推進協議会（平成24年6月6日）にて参考とされた。
• その他のインパクト: HAMの本格的な治療研究を目的とした本研究班の活動はマスコミなどでも取り上げられ、その推進に対する社会的な関心の高さがうかがえた。また、国際シンポジウムや講演会での招待講演をおこなった。さらに、患者会や関連研究班と連携して、HAMの特徴や研究内容に関する講演・シンポジウムを全国各地（北海道、富山、神奈川、大阪、福岡、長崎、鹿児島等）で実施し、本研究の成果に関する患者や社会への情報公開に努めた。

発表件数

• 原著論文（和文）: 3件
• 原著論文（英文等）: 20件
• その他論文(和文): 22件
• その他論文(英文等): 6件
• 学会発表(国内学会): 92件
• 学会発表(国際学会等): 19件
• その他成果(特許の出願): 6件
• その他成果(特許の取得): 2件
• その他成果(施策への反映): 1件 ; HTLV-1対策推進協議会
• その他成果(普及・啓発活動): 42件 ; 招待講演(7件)、専門医・医療従事者への情報提供(16件)、患者・患者会・一般市民への情報提供（19件）

特許

• 特許の名称: A Therapeutic Method And Medicament For HTLV-1 Associated Myelopathy(HAM)〔ＨＴＬV-１関連脊髄症患者の治療方法および治療剤〕
• 詳細情報: 分類: ; 特許番号: ＰＣＴ/ＪＰ2013/068296 ・ ＵＳ13/936,290 ; 発明者名: Yoshihisa Yamano ; 権利者名: 聖マリアンナ医科大学・協和発酵キリン ; 出願年月日: 20120703 ; 国内外の別: 国外

• 特許の名称: ヒトＴリンパ球向性ウイルスＩ型関連疾患検出用ポリペプチドとその利用
• 詳細情報: 分類: ; 特許番号: 特願2012-189318 ; 発明者名: 植田幸嗣、石原誠人、山野嘉久 ; 権利者名: 理化学研究所・聖マリアンナ医科大学 ; 出願年月日: 20120829 ; 国内外の別: 国内

• 特許の名称: HTLV-1関連脊髄症を治療または予防するための医薬および前記医薬を用いた抗体療法の治療効果の確認方法
• 詳細情報: 分類: ; 特許番号: 特願2011-268019 ; 発明者名: 山野嘉久、安藤仁、佐藤知雄 ; 権利者名: 聖マリアンナ医科大学 ; 出願年月日: 20111207 ; 国内外の別: 国内

• 特許の名称: HTLV-I関連脊髄症を治療または予防するための医薬、およびHTLV-I関連脊髄症の患者に対する抗体療法の効果を試験する方法
• 詳細情報: 分類: ; 特許番号: 特願2008-274514、特許第5552630号 ; 発明者名: 山野嘉久、新谷奈津美 ; 権利者名: 聖マリアンナ医科大学 ; 出願年月日: 20081024 ; 取得年月日: 20140606 ; 国内外の別: 国内

• 特許の名称: HTLV-1関連脊髄症を治療または予防するための医薬および前記医薬を用いた抗体療法の治療効果の確認方法
• 詳細情報: 分類: ; 特許番号: 特願2011-268019、特許第5963233号 ; 発明者名: 山野嘉久、安藤仁、佐藤知雄 ; 権利者名: 聖マリアンナ医科大学 ; 出願年月日: 20111207 ; 取得年月日: 20160708 ; 国内外の別: 国内

主な原著論文20編（論文に厚生労働科学研究費の補助を受けたことが明記された論文に限る）

• 原著論文1: Yamano Y., Sato T.; Clinical pathophysiology of human T-lymphotropic virus-type1-associated myelopathy/tropical spastic paraparesis.; Front Microbiol , 3 (389) , 1-10 (2012); 10.3389/fmicb.2012.00389
• 原著論文2: Ishihara M., Araya N., Sato T., et al.; Preapoptotic protease calpain-2 is frequently suppressed in adult T-cell leukemia.; Blood , 121 (21) , 4340-4347 (2013); 10.1182/blood-2012-08-446922
• 原著論文3: Tamai Y., Hasegawa A., Takamori A., et al.; Potential contribution of a novel Tax epitope-specific CD4+ T cells to graftversus-Tax effects in adult T-cell leukemia patients after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation.; Journal of Immunology , 190 (8) , 4382-4392 (2013); 10.4049/jimmunol.1202971
• 原著論文4: Satou Y., Utsunomiya A., Tanabe J., et al.; HTLV-1 modulates the frequency and phenotype of FoxP3+CD4+ T cells in virus-infected individuals.; Retrovirology , 9 , 46- (2012); 10.1186/1742-4690-9-46
• 原著論文5: Nakamura H., Horai Y., Tokuyama A., et al.; HTLV-I virological and histopathological analysis in two cases of anti-centromere antibody-seropositive Sjögren's syndrome.; Mod Rheumatol , 23 (1) , 133-139 (2012); 10.1007/s10165-012-0641-x
• 原著論文6: Enose-Akahata Y., Matsuura E., Tanaka Y., et al.; Minocycline modulates antigen-specific CTL activity through inactivation of mononuclear phagocytes in patients with HTLV-I associated neurologic disease.; Retrovirology , 9 (16) , 1-14 (2012); 10.1186/1742-4690-9-16
• 原著論文7: Saito M, Bangham CR.; Immunopathogenesis of Human T-cell leukemia virus type 1 (HTLV-1)- associated myelopathy/tropical spastic paraparesis (HAM/TSP): Recent perspectives.; Leukemia Research and Treatment , ID:259045- (2012); 10.1155/2012/259045
• 原著論文8: Adachi T., Tanaka R., Kodama A., et al.; Identification of an unique CXCR4 epitope whose ligation inhibits infection by both CXCR4 and CCR5 tropic human immunodeficiency type-I viruses.; Retrovirology , 8 , 84- (2012); 10.1186/1742-4690-8-84
• 原著論文9: Araya N., Sato T., Yagishita N., et al.; Human T-Lymphotropic Virus Type 1 (HTLV-1) and Regulatory T Cells in HTLV-1-Associated Neuroinflammatory Disease.; Viruses , 3 , 1532-1548 (2011); 10.3390/v3091532
• 原著論文10: Kitazono T., Araya N., Yamano Y., et al.; Advantage of higher-avidity CTL specific for Tax against human T-lymphotropic virus-1 infected cells and tumors.; Cell Immunol , 272 (1) , 11-17 (2011); 10.1016/j.cellimm.2011.10.002
• 原著論文11: Takamori A., Hasegawa A., Utsunomiya A., et al.; Functional impairment of Tax-specific but not cytomegalovirus-specific CD8+ cytotoxic T lymphocytes in a minor population of asymptomatic human T-cell leukemia virus type 1-carriers.; Retrovirology , 7 (8) , 100- (2011); 10.1186/1742-4690-8-100
• 原著論文12: Taki M., Nin F., Hasegawa T., et al.; A case report of HTLV-I associated myelopathy presenting with cerebellar ataxia and nystagmus.; Auris Nasus Larynx , 38 (3) , 411-414 (2011); 10.1016/j.anl.2010.08.008
• 原著論文13: Abdelbary N.H., Abdullah H.M., Matsuzaki T., et al.; Reduced Tim-3 expression on human T-lymphotropic virus type I (HTLV-I) Tax-specific cytotoxic T lymphocytes in HTLV-I infection.; J Infect Dis , 203 (7) , 948-959 (2011); 10.1093/infdis/jiq153
• 原著論文14: Ando H., Sato T., Tomaru U., et al.; Positive feedback loop via astrocytes causes chronic inflammation in virus-associated myelopathy。; Brain , 136 (9) , 2876-2887 (2013); 10.1093/brain/awt183
• 原著論文15: Sato T., Coler-Reilly A., Utsunomiya A., et al.; CSF CXCL10, CXCL9, and Neopterin as Candidate Prognostic Biomarkers for HTLV-1-Associated Myelopathy/Tropical Spastic Paraparesis.; PLoS Negl Trop Dis , 7 (10) , e2479- (2013); 10.1371/journal.pntd.0002479
• 原著論文16: Araya N., Sato T., Ando H., et al.; Th1-like state of CD4+CCR4+ T-cells in HTLV-1-associated myelopathy.; J Clin Invest , 124 (8) , 3431-3442 (2014); 10.1172/JCI75250
• 原著論文17: Yamauchi J, Coler-Reilly A, Sato T, et al.; Mogamulizumab, an anti-CCR4 antibody, targets human T-lymphotropic virus type 1-infected CD8+ and CD4+ T cells to treat associated myelopathy.; J Infect Dis , 211 (2) , 238-248 (2015); 10.1093/infdis/jiu438
• 原著論文18: Bangham C, Araujo A, Yamano Y & Taylor G.; HTLV-I-Associated Myelopathy/Tropical Spastic Paraparesis.; Nature Reviews Disease Primers , 1 (2015); 10.1038/nrdp.2015.12
• 原著論文19: Coler-Reilly ALG, Yagishita N, Suzuki H, Sato T, Araya N, Inoue E, Takata A, Yamano Y.; Nation-wide epidemiological study of Japanese patients with rare viral myelopathy using novel registration system (HAM-net).; Orphanet J Rare Dis , 11 (1) , 69- (2016); 10.1186/s13023-016-0451-x.
• 原著論文20: Yamano Y, Coler-Reilly A.; HTLV-1 induces a Th1-like state in CD4+ CCR4+ T cells that produces an inflammatory positive feedback loop via astrocytes in HAM/TSP.; J Neuroimmunol , 15 (304) , 51-55 (2017); 10.1016/j.jneuroim.2016.08.012

公開日・更新日

• 公開日: 2017-06-12
• 更新日: -

収支報告書

• 文献番号: 201231098Z