過剰運動＜hypermobility＞症候群類縁疾患における病態解明

文献情報

• 文献番号: 201231088A
• 報告書区分: 総括
• 研究課題名: 過剰運動＜hypermobility＞症候群類縁疾患における病態解明
• 課題番号: H23-難治-一般-110
• 研究年度: 平成24(2012)年度
• 研究代表者(所属機関): 渡邉 淳(日本医科大学 医学部)

研究分担者(所属機関)

• 島田　隆(日本医科大学　医学部)
• 古庄　知己(信州大学　医学部)
• 松本　健一(島根大学　総合科学センター)
• 松本　直通(横浜市立大学　医学部)

• 研究区分: 厚生労働科学研究費補助金 疾病・障害対策研究分野 難治性疾患等克服研究（難治性疾患克服研究）
• 研究開始年度: 平成23(2011)年度
• 研究終了予定年度: 平成24(2012)年度
• 研究費: 8,000,000円
• 研究者交替、所属機関変更: -

研究報告書（概要版）

研究目的

過剰運動（hypermobility）症候群（ICD-9 分類728.5 ICD-10 分類M35.7）は、全身での複数の関節過可動を来す症候群である。本症候群は、複数の関節過可動から関節脱臼を来す。他の結合組織疾患であるEhlers-Danlos 症候群などと類似性も高く、結合組織に関わる複数の原因による遺伝性疾患と考えられる。症状は改善する良性から疼痛管理が難しい例まで様々である。本研究は、平成22 年度に行った過剰運動症候群の実態調査（患者数、診療状況）研究に引き続き、本症候群の「臨床像・自然歴の解明」、「原因の解明」、「診療へのアプローチ」を3つの研究の柱とする。

研究方法

3つの研究柱に対してそれぞれのアプローチを行った。１.＜臨床像・自然歴解明＞では、罹患者が集積する病院（日本医科大学、信州大学）の各科診療情報を中心に経過を精査し、本症候群の臨床像・自然歴を明確にする。２.＜原因遺伝子の解明＞ では、平成22－24年度に集積した患者さんの臨床症状とゲノムDNAを用いて、原因・関連遺伝子解析を候補遺伝子、探索遺伝子の2つのアプローチを行った。 １）候補遺伝子アプローチでは、23年度同定したテネイシン変異を踏まえ、テネイシンを欠損・減少している罹患者を中心に、症状、減少程度との相関を検討した。２）探索遺伝子アプローチでは、疾患遺伝子の単離を目指し、疾患情報や家族情報が得られているゲノムDNAを用いて、家系内の罹患者・非罹患者リンケージ解析や次世代シークエンサーを用いたExome解析を行った。 ３．診療へのアプローチ－研究と統括するシステムの構築 では、日本において本症候群の周知はなく、整形外科・リハビリテーション領域において診断基準を関連学会等と連携し公開していく。本年度は本症候群の関連疾患であるエーラスダンロス症候群の第一回国際シンポジウムが開催され、本症候群もテーマの一つに取り上げあげられている。本研究の成果報告ならびに情報交換を踏まえた海外の研究動向を踏まえ、診療指針（合併症のスクリーニング方法、予防法、治療法、遺伝カウンセリング）の確立を目指した。

結果と考察

＜臨床像・自然歴解明＞では、過剰運動＜hypermobility＞症候群罹患者が集積する病院（日本医科大学、信州大学）の各科診療情報を中心にここ数年間の経過を精査し、本症候群の臨床像・自然歴を明確になりつつあり、作成した診断基準を再確認した。欧米と同様女性に集積し、10代-20代に全身の関節、過可動から脱臼を来たすが患者間での症状の幅が強く、本症候群の中の異質性、すなわち複数の原因の可能性が考えられた。またhandbook of hypermobility syndromeの日本語版の翻訳や第１回エーラスダンロス症候群国際シンポジウムへの日本の成果の報告、交流や日本の患者会、整形外科学会等関連学会への報告により国内外の研究者や患者会との連携が可能となり、日本において本疾患を臨床現場への周知に努めた。「原因の解明」では、罹患者ならびに家族由来のゲノムＤＮＡを用いた、ゲノム・遺伝子解析を複数のアプローチから取り組んだ。特に、臨床症状から本症候群と診断された典型例27症例にエキソーム解析を行い、現在のところ原因遺伝子同定には至っていないが、4症例以上に共通する優先順位の高い38遺伝子の各バリアントに対して病原性を予測し、病原性が低いものを除外したところ27遺伝子が候補として残った。血清テネイシンスクリーニングにより、日本における初めてのテネイシン欠損症を発見した昨年度に引き続き変異同定を成功し、細胞内でのタンパクを網羅的に解析し変動するタンパクを同定した。＜診療へのアプローチ＞では、テネイシン欠損症に対して血清テネイシンスクリーニングの質の向上を進め、それに引き続く、遺伝子変異解析システムを確立した。

結論

日本において過剰運動（hypermobility）症候群の存在を明らかにし、研究班を構築することで欧米研究者との連携ができるようになった。研究期間内での臨床像・自然歴の変化は経時的に追うことができるようになり、臨床像の異なる患者群があることが判明した。本邦第一例のテネイシン欠損例を発見した。原因同定までは至っていないが、絞り込みはできており、複数の原因も考慮すると引き続いた検討が必要である。

公開日・更新日

• 公開日: 2013-05-30
• 更新日: -

文献情報

• 文献番号: 201231088B
• 報告書区分: 総合
• 研究課題名: 過剰運動＜hypermobility＞症候群類縁疾患における病態解明
• 課題番号: H23-難治-一般-110
• 研究年度: 平成24(2012)年度
• 研究代表者(所属機関): 渡邉 淳(日本医科大学 医学部)

研究分担者(所属機関)

• 島田　隆(日本医科大学大学院　医学研究科)
• 古庄　知己(信州大学　医学部)
• 松本　健一(島根大学　総合科学研究支援センター)
• 松本　直通(横浜市立大学大学院　医学研究科)

• 研究区分: 厚生労働科学研究費補助金 疾病・障害対策研究分野 難治性疾患等克服研究（難治性疾患克服研究）
• 研究開始年度: 平成23(2011)年度
• 研究終了予定年度: 平成24(2012)年度
• 研究者交替、所属機関変更: -

研究報告書（概要版）

研究目的

過剰運動（hypermobility）症候群（ICD-9 分類728.5 ICD-10 分類M35.7）は、全身での複数の関節過可動を来す症候群である。本症候群は、複数の関節過可動から関節脱臼を来す。他の結合組織疾患であるEhlers-Danlos 症候群などと類似性も高く、結合組織に関わる複数の原因による遺伝性疾患と考えられる。症状は改善する良性から疼痛管理が難しい例まで様々である。本邦においては、本疾患の診療現場での認知度はきわめて低いが、平成22 年度に行った過剰運動症候群の実態調査（患者数、診療状況）により、本邦においても過剰運動症候群の存在を明らかにした。本研究では、過剰運動症候群の「臨床像・自然歴の解明」、「原因の解明」、「診療へのアプローチ」を3つの研究の柱とした。

研究方法

3つの研究柱に対してそれぞれのアプローチを行った。１.＜臨床像・自然歴解明＞では、罹患者が集積する病院（日本医科大学、信州大学）の各科診療情報を中心に経過を精査し、本症候群の臨床像・自然歴を明確にする。２.＜原因遺伝子の解明＞ では、平成22－24年度に集積した患者さんの臨床症状とゲノムDNAを用いて、原因・関連遺伝子解析を候補遺伝子、探索遺伝子の2つのアプローチを行った。 １）候補遺伝子アプローチでは、23年度同定したテネイシン変異を踏まえ、テネイシンを欠損・減少している罹患者を中心に、症状、減少程度との相関を検討した。２）探索遺伝子アプローチでは、疾患遺伝子の単離を目指し、疾患情報や家族情報が得られているゲノムDNAを用いて、家系内の罹患者・非罹患者リンケージ解析や次世代シークエンサーを用いたExome解析を行った。 ３．診療へのアプローチ－研究と統括するシステムの構築 では、日本において本症候群の周知はなく、整形外科・リハビリテーション領域において診断基準を関連学会等と連携し公開していく。本年度は本症候群の関連疾患であるエーラスダンロス症候群の第一回国際シンポジウムが開催され、本症候群もテーマの一つに取り上げあげられている。本研究の成果報告ならびに情報交換を踏まえた海外の研究動向を踏まえ、診療指針（合併症のスクリーニング方法、予防法、治療法、遺伝カウンセリング）の確立を目指した。

結果と考察

＜臨床像・自然歴解明＞では、過剰運動＜hypermobility＞症候群罹患者が集積する病院（日本医科大学、信州大学）の各科診療情報を中心にここ数年間の経過を精査し、本症候群の臨床像・自然歴を明確になりつつあり、作成した診断基準を再確認し数年間の臨床症状の推移を検討した。欧米と同様女性に集積し、10代-20代に全身の関節、過可動から脱臼を来たすが患者間での症状の幅が強く、本症候群の中の異質性、すなわち複数の原因の可能性が考えられた。またhandbook of hypermobility syndromeの日本語版の翻訳や第１回エーラスダンロス症候群国際シンポジウムへの日本の成果の報告、交流や日本の患者会、整形外科学会等関連学会への報告により国内外の研究者や患者会との連携が可能となり、日本において本疾患を臨床現場への周知に努めた。「原因の解明」では、罹患者ならびに家族由来のゲノムＤＮＡを用いた、ゲノム・遺伝子解析を複数のアプローチから取り組んだ。特に、臨床症状から本症候群と診断された典型例27症例にエキソーム解析を行い、現在のところ原因遺伝子同定には至っていないが、4症例以上に共通する優先順位の高い38遺伝子の各バリアントに対して病原性を予測し、病原性が低いものを除外したところ27遺伝子が候補として残った。血清テネイシンスクリーニングにより、日本における初めてのテネイシン欠損症を発見し、遺伝子変異を同定したのち、細胞内でのタンパクを網羅的に解析し変動するタンパクを同定した。＜診断方法の確立＞では、テネイシン欠損症に対して血清テネイシンスクリーニングの質の向上を進め、それに引き続く、遺伝子変異解析システムを確立した。

結論

過剰運動症候群類縁疾患として、独立して研究を行ったことは、本邦において本症候群の認知度の向上に繋がり、本症候群の位置づけを本邦において高めることになった。さらに、研究班を構築することで欧米研究者との連携ができるようになった。研究期間内での臨床像・自然歴の変化は経時的に追うことができるようになり、臨床像の異なる患者群があることが判明した。本邦第一例のテネイシン欠損例を発見した。原因同定までは至っていないが、絞り込みはできており、複数の原因も考慮すると引き続いた検討が必要である。

公開日・更新日

• 公開日: 2013-06-03
• 更新日: -

行政効果報告

• 文献番号: 201231088C

成果

• 専門的・学術的観点からの成果: 過剰運動＜hypermobility＞症候群の原因解明を目指し、ゲノム面（次世代シーケンサー）とタンパク面(LC/MS/MS)から網羅的に解析した。タンパク面からは、従来のテネイシンＸ欠損はほとんどなく、他の6タンパクが有意に変動し本疾患のバイオマーカー候補として挙げられた。一方、従来原因の1つと考えられたテネイシンＸ欠損患者を日本で初めて発見し、変異部位の同定、その後迅速解析システムを確立した。
• 臨床的観点からの成果: 過剰運動＜hypermobility＞症候群について、集中する施設における患者情報の集約と全国アンケート調査を通して、日本においても本疾患があることと臨床像を明確にした。臨床像から、一定の傾向（女性に多い、全身の関節過可動・脱臼、調節し難い疼痛や自律神経症状を随伴する）を示すが、多様性があり、複数の病態（原因）が推定された。また、欧米同様、エーラスダンロス症候群・関節（可動亢進）型との関連が強く、同一疾患群として対応する一方で、エーラスダンロス症候群の他病型とは異なる扱いが必要と示唆された。
• ガイドライン等の開発: 日本における過剰運動＜hypermobility＞症候群の臨床像から、診断基準（案）を作成した。診断基準には、エーラスダンロス症候群・関節（可動亢進）型を中心とした、結合組織疾患との関係性を記載した。また、現状では原因不明であり、テネイシンＸが変動しなくても本疾患を否定されないことも記載した。
• その他行政的観点からの成果: エーラスダンロス症候群は、指定難病に認定され、その中に関節型も記載され、過剰運動＜hypermobility＞症候群も含まれる様になっている。一方で、指定難病の診断基準・重症度分類では本来の臨床像に合わない面もあり、今後実態に合わせた修正が必要と考えられる。
• その他のインパクト: 結合組織関連疾患の４研究班（エーラスダンロス症候群、マルファン症候群、ロイツディーツ症候群と本研究班）とともに、公開シンポジウム（東京と大阪）を開催し、患者やその家族また、医療者間と情報を共有し、課題を明確にし、本疾患群の周知の第一歩となった。

発表件数

• 原著論文（和文）: 0件
• 原著論文（英文等）: 2件
• その他論文(和文): 5件
• その他論文(英文等): 0件
• 学会発表(国内学会): 12件
• 学会発表(国際学会等): 5件
• その他成果(特許の出願): 0件
• その他成果(特許の取得): 1件
• その他成果(施策への反映): 0件
• その他成果(普及・啓発活動): 2件

特許

• 特許の名称: 家族性大動脈瘤の遺伝子変異スクリーニング方法
• 詳細情報: 分類: ; 特許番号: 5648949 ; 発明者名: 渡邉 淳、島田 隆 ; 権利者名: 学校法人日本医科大学 ; 出願年月日: 20090831 ; 取得年月日: 20141121 ; 国内外の別: 国内

主な原著論文20編（論文に厚生労働科学研究費の補助を受けたことが明記された論文に限る）

• 原著論文1: Watanabe A, Satoh K, Maniwa T, Matsumoto K-i.; Proteomic analysis for the identification of serum diagnostic biomarkers for joint hypermobility syndrome. ; Int J Mol Med. , 37 (2) , 461-467 (2016); 10.3892/ijmm.2015.2437
• 原著論文2: Yamada K, Watanabe A, Takeshita H, Matsumoto K-i.; A method for quantification of serum tenascin-X by nano-LC/MS/MS. ; Clin Chim Acta , 459 , 94-100 (2016); 10.1016/j.cca.2016.05.022

公開日・更新日

• 公開日: 2016-07-19
• 更新日: -

収支報告書

• 文献番号: 201231088Z