精神疾患の生物学的病態解明研究－最新の神経科学・分子遺伝学との融合－

文献情報

• 文献番号: 201224051A
• 報告書区分: 総括
• 研究課題名: 精神疾患の生物学的病態解明研究－最新の神経科学・分子遺伝学との融合－
• 課題番号: H22-精神-一般-001
• 研究年度: 平成24(2012)年度
• 研究代表者(所属機関): 武田 雅俊(大阪大学大学院 医学系研究科情報統合医学講座（精神医学）)

研究分担者(所属機関)

• 尾崎　紀夫(名古屋大学大学院医学系研究科精神医学)
• 岩田　仲生(藤田保健衛生大学医学部精神医学)
• 野田　隆政(国立精神・神経医療研究センター病院精神医学)
• 橋本　亮太(大阪大学大学院連合小児発達学研究科附属子どものこころの分子統御機構研究センター)

• 研究区分: 厚生労働科学研究費補助金 疾病・障害対策研究分野 障害者対策総合研究
• 研究開始年度: 平成22(2010)年度
• 研究終了予定年度: 平成24(2012)年度
• 研究費: 18,095,000円
• 研究者交替、所属機関変更: -

研究報告書（概要版）

研究目的

精神疾患の診断は医師が症状を診ることによりなされており、客観的な検査等による診断法は未だ確立しておらず、客観的・科学的診断法の開発が必要とされている。抗精神病薬や抗うつ薬は約半数については治療効果が不十分であり様々な副作用が起こる。よって有効性が高く副作用の少ない治療薬の開発が待ち望まれている。本研究では新たな診断法・治療法への応用を目指して、最新の神経科学と分子遺伝学融合させた手法を用いて統合失調症とうつ病の病態を解明することを第一の目的とする。その成果の普及啓発のための提言を行い、国民の精神疾患への神経科学的な理解を深めて精神疾患に対する誤解や偏見を打破することを第二の目的とする。

研究方法

世界で最大規模となる三千以上のゲノムサンプルとそれに付随する数百以上の中間表現型データを最新の神経科学・遺伝学・分子生物学の手法を用いて解析する。サンプル収集を続けつつ、収集済みのサンプルにて神経科学的な中間表現型と関連する多型を見出し、統合失調症やうつ病のリスク遺伝子を同定する。

結果と考察

大阪大学では、中間表現型付きのゲノムサンプルの全ゲノムタイピングを行い、統合失調症の認知機能障害に関与する遺伝子を見出し、この手法が非常に有用であることを示唆するデータを得た。最も強い関連が認められたDEGS2遺伝子のミスセンス変異は機能解析が比較的容易であり、この分子に基づいた創薬に期待が持てる知見である。
藤田保健衛生大学では、「覚醒剤により精神病となるリスクSNP」は、統合失調症の患者に多く見られ、抗精神病薬の反応性に関連するSNPは統合失調症に多く存在することを見出した。
名古屋大学では、PTPRA 遺伝子が統合失調症のリスクとなり、そのノックアウトマウスが統合失調症の新たなモデル動物となることを提案した。
国立精神・神経医療研究センターでは、NIRSの有用性および、限界、今後の課題について検討した。NIRSにおいて大うつ病性障害、統合失調症パターンは6～7割の確率で診断と一致したが、双極性障害パターンにおいては40％の一致率に留まっており、双極性障害の発症前診断の可能性が示唆された。

結論

これらの研究成果は、統合失調症やうつ病をはじめとする精神疾患の新たな診断法・治療法の開発に役立つものと考えられる。

公開日・更新日

• 公開日: 2013-05-02
• 更新日: -

文献情報

• 文献番号: 201224051B
• 報告書区分: 総合
• 研究課題名: 精神疾患の生物学的病態解明研究－最新の神経科学・分子遺伝学との融合－
• 課題番号: H22-精神-一般-001
• 研究年度: 平成24(2012)年度
• 研究代表者(所属機関): 武田 雅俊(大阪大学大学院 医学系研究科情報統合医学講座（精神医学）)

研究分担者(所属機関)

• 尾崎　紀夫(名古屋大学大学院医学系研究科精神医学)
• 岩田　仲生(藤田保健衛生大学医学部精神医学)
• 野田　隆政(国立精神・神経医療研究センター病院精神医学)
• 岡本　長久(国立精神・神経医療研究センター病院精神医学)
• 橋本　亮太(大阪大学大学院連合小児発達学研究科附属子どものこころの分子統御機構研究センター)

• 研究区分: 厚生労働科学研究費補助金 疾病・障害対策研究分野 障害者対策総合研究
• 研究開始年度: 平成22(2010)年度
• 研究終了予定年度: 平成24(2012)年度
• 研究者交替、所属機関変更: -

研究報告書（概要版）

研究目的

精神疾患の診断は医師が症状を診ることによりなされており、客観的な検査等による診断法は未だ確立しておらず、客観的・科学的診断法の開発が必要とされている。抗精神病薬や抗うつ薬は約半数については治療効果が不十分であり様々な副作用が起こる。よって有効性が高く副作用の少ない治療薬の開発が待ち望まれている。本研究では新たな診断法・治療法への応用を目指して、最新の神経科学と分子遺伝学融合させた手法を用いて統合失調症とうつ病の病態を解明することを第一の目的とする。その成果の普及啓発のための提言を行い、国民の精神疾患への神経科学的な理解を深めて精神疾患に対する誤解や偏見を打破することを第二の目的とする。

研究方法

世界で最大規模となる三千以上のゲノムサンプルとそれに付随する数百以上の中間表現型データを最新の神経科学・遺伝学・分子生物学の手法を用いて解析する。サンプル収集を続けつつ、収集済みのサンプルにて神経科学的な中間表現型と関連する多型を見出し、統合失調症やうつ病のリスク遺伝子を同定する。

結果と考察

藤田保健衛生大学では、全ゲノムに位置する50万個の遺伝子多型を用いた統合失調症の全ゲノム関連研究（GWAS）を行った。その結果、SULT6B1やNOTCH4等の遺伝子に有意な関連を得、コピー数多型(CNV)も既報の領域（1q21.1、NRXN1、16p13.1）で確認出来た。また、覚醒剤の副作用としての「精神病状態」を検討する薬理遺伝学的研究を行い「覚醒剤により精神病となるリスクSNP」は、統合失調症の患者に多く見られることを同定した。
名古屋大学では、日本人大規模サンプルにより統合失調症のリスク遺伝子型であると示唆されたMAGI2遺伝子の2つのSNPについて、統合失調症患者の注意力と前頭葉遂行機能との関連が示唆された。また、Ptpra-/-マウスにおいて統合失調症様の行動異常と統合失調症患者死後脳で報告されたミエリン関連遺伝子の発現低下を確認し、PTPRAのSNPが本疾患と遺伝統計学的に関連し、患者死後脳でPTPRA mRNAの発現低下していることを見出し、統合失調症の新たなリスク遺伝子とモデル動物を提案した。
大阪大学では、神経免疫系の転写因子NF-κβ複合体の構成タンパクであるRELAと統合失調症が関連することを見出した。さらに、プロモーター領域にある統合失調症のリスク多型を持つ統合失調症患者では、神経生理学的な中間表現型であるプレパルス抑制の低下が認められることを明らかとした。中間表現型付きのゲノムサンプルの全ゲノムタイピングを行い、統合失調症の認知機能障害に関与する遺伝子を見出し、この手法が非常に有用であることを示唆するデータを得た。最も強い関連が認められたDEGS2遺伝子のミスセンス変異は機能解析が比較的容易であり、この分子に基づいた創薬に期待が持てる知見である。
国立精神・神経医療研究センターでは、左側優位の前頭前野などの特定部位での脳血流の低下がうつ病の中間表現型となりうる可能性を示唆した。さらに、治療抵抗性うつ病における左前頭前野の血流低下所見の少なさがリチウムの効果予測の指標となる可能性があることが示された。また、NIRSの症状評価ツールとしての有用性を検討した。大うつ病性障害患者においては、HAMD-21総得点と右背外側前頭前野の賦活に負の相関が認められ、双極性障害においては、YMRSの気分高揚項目と右側頭部の賦活に正の相関が認められた。NIRSの有用性および、限界、今後の課題について検討した。NIRSにおいて大うつ病性障害、統合失調症パターンは6～7割の確率で診断と一致したが、双極性障害パターンにおいては40％の一致率に留まっており、双極性障害の発症前診断の可能性が示唆された。

結論

これらの研究成果は、統合失調症やうつ病をはじめとする精神疾患の新たな診断法・治療法の開発に役立つものと考えられる。

公開日・更新日

• 公開日: 2013-05-02
• 更新日: -

行政効果報告

• 文献番号: 201224051C

成果

• 専門的・学術的観点からの成果: 本研究では、研究方法は、世界で最大規模となる三千以上のゲノムサンプルとそれに付随する数百以上の中間表現型データを最新の神経科学・遺伝学・分子生物学の手法を用いて解析し、新たな診断法・治療法の開発を行った。統合失調症のリスク遺伝子としてNOTCH４を見出し、認知機能障害に関連するDEGS2遺伝子を同定した。これらの成果は、Molecular Psychiatry誌等の雑誌に掲載され、国内外から大きな反響があった。
• 臨床的観点からの成果: 本研究ではゲノム付の中間表現型データの収集が最も重要な点となるが、統合失調症と健常者において、認知機能、人格検査、脳神経画像、神経生理学的指標について、500例から1000例を大阪大学、名古屋大学、藤田保健衛生大学で協力して収集した。このサンプルサイズは日本一であり、今後の日本の精神医学の臨床研究の土台となる重要な成果と思われる。
• ガイドライン等の開発: 該当ございません
• その他行政的観点からの成果: 日本の精神医学領域の臨床研究を進める一つのプロトタイプを構築したが、現時点では、審議会で参考にされたり、行政施策に直接反映はされていない。
• その他のインパクト: 本研究成果により、統合失調症の認知機能障害に関与する遺伝子が同定されたことから、認知機能障害改善薬を開発するための基盤となる創薬ターゲットが発見されたといえる。将来的に統合失調症の認知機能障害改善薬が開発されれば、統合失調症患者の社会機能が改善し、労働に従事することができるようになることが期待される。科学的には、臨床的には重要であるがあまり研究の対象となってこなかった統合失調症の認知機能障害に着目して、全ゲノム関連解析という最新の研究手法を組み合わせて、研究成果を得たことが重要と考えられる。

発表件数

• 原著論文（和文）: 72件
• 原著論文（英文等）: 2件
• その他論文(和文): 0件
• その他論文(英文等): 0件
• 学会発表(国内学会): 185件
• 学会発表(国際学会等): 43件
• その他成果(特許の出願): 1件
• その他成果(特許の取得): 0件
• その他成果(施策への反映): 0件
• その他成果(普及・啓発活動): 0件

特許

• 特許の名称: 統合失調症マーカー及びその利用
• 詳細情報: 分類: ; 特許番号: 特願2010-147017 ; 発明者名: 尾崎紀夫、永井拓、吉見陽、山田真之亮 ; 権利者名: 国立大学名古屋大学 ; 出願年月日: 20100629

主な原著論文20編（論文に厚生労働科学研究費の補助を受けたことが明記された論文に限る）

• 原著論文1: Ohi K, Hashimoto R, Yasuda Y, et al.; The AKT1 gene is associated with attention and brain morphology in schizophrenia.; World J Biol Psychiatr , 14 (2) , 100-113 (2013); doi: 10.3109/15622975.2011.591826
• 原著論文2: Hashimoto R, Ohi K, Yasuda Y, et al.; The KCNH2 gene is associated with neurocognition and the risk of schizophrenia.; World J Biol Psychiatr , 14 (2) , 114-120 (2013); doi: 10.3109/15622975.2011.604350.
• 原著論文3: Ohi K, Hashimoto R, Yasuda Y, et al.; Functional genetic variation at the NRGN gene and schizophrenia: evidence from a gene-based case-control study and gene expression analysis.; American Journal of Medical Genetics Part B: Neuropsychiatric Genetics , 159 (4) , 405-413 (2012); doi: 10.1002/ajmg.b.32043
• 原著論文4: Ohi K, Hashimoto R, Nakazawa T, et a.; The p250GAP Gene is Associated with Risk for Schizophrenia and Schizotypal Personality Traits.; PLoS One , 7 (4) , 35696- (2012); doi: 10.1371/journal.pone.0035696
• 原著論文5: Noda T, Yoshida S, Matsuda T, et al.; Frontal and right temporal activations correlate negatively with depression severity during verbal fluency task: A multi-channel near-infrared spectroscopy study; Journal of Psychiatric Research , 46 , 905-912 (2012); doi: 10.1016/j.jpsychires.2012.04.001.
• 原著論文6: Yamamori H, Hashimoto R, Ohi K, et al.; A promoter variant in the Chitinase 3-Like 1 gene is associated with serum YKL-40 level and personality trait.; Neurosci Lett , 513 (3) , 204-208 (2012); doi: 10.1016/j.neulet.2012.02.039.
• 原著論文7: Ohi K, Hashimoto R, Yasuda Y, et al.; Impact of the Genome Wide Supported NRGN Gene on Anterior Cingulate Morphology in Schizophrenia.; PLoS One , 7 (1) , 29780- (2012); doi: 10.1371/journal.pone.0029780
• 原著論文8: M Ikeda, B Aleksic, K Yamada, Y et al.; Genetic evidence for association between NOTCH4 and schizophrenia supported by a GWAS follow-up study in a Japanese population; Molecular Psychiatry (2012); doi:10.1038/mp.2012.74
• 原著論文9: Kushima I, Nakamura Y, Aleksic B, et al.; Resequencing and Association Analysis of the KALRN and EPHB1 Genes And Their Contribution to Schizophrenia Susceptibility.; Schizophr Bull , 38 (3) , 552-560 (2012); doi: 10.1093/schbul/sbq118
• 原著論文10: Hashimoto R, Ohi K, Yasuda Y, et al.; Variants of the RELA gene are associated with schizophrenia and their startle responses; Neuropsychopharmacology , 36 (9) , 1921-1931 (2011); doi: 10.1038/npp.2011.78.
• 原著論文11: Yamamori H, Hashimoto R, Verrall L, et al.; Dysbindin-1 and NRG-1 gene expression in immortalized lymphocytes from patients with schizophrenia; J Hum Genet , 56 (7) , 478-483 (2011); doi: 10.1038/jhg.2011.40.
• 原著論文12: Yasuda Y, Hashimoto R, Yamamori H, et al.; Gene expression analysis in lymphoblasts derived from patients with autism spectrum disorder.; Molecular Autism , 2 (1) , 9- (2011); doi: 10.1186/2040-2392-2-9.
• 原著論文13: Hashimoto R, Ohi K, Yasuda Y, et al.; No association between the PCM1 gene and schizophrenia: a multi-center case-control study and a meta-analysis; Schizophrenia Res , 129 , 80-84 (2011); doi: 10.1016/j.schres.2011.03.024.
• 原著論文14: Yasuda Y, Hashimoto R, Ohi K , et al.; Impact on schizotypal personality trait of a genome-wide supported psychosis variant of the ZNF804A gene.; Neurosci , 495 , 216-220 (2011); letdoi: 10.1016/j.neulet.2011.03.069
• 原著論文15: Takahashi N, Nielsen KS, Aleksic B, et al.; Loss of Function Studies in Mice and Genetic Association Link Receptor Protein Tyrosine Phosphatase alpha to Schizophrenia.; Biol Psychiatry , 70 (7) , 626-635 (2011); doi: 10.1016/j.biopsych.2011.06.016.
• 原著論文16: Ikeda M, Aleksic B, Kinoshita Y, et al.; Genome-wide association study of schizophrenia in a Japanese population; Biol Psychiatry , 69 (5) , 472-478 (2011); doi: 10.1016/j.biopsych.2010.07.010
• 原著論文17: Okamoto N , Ogawa M, Murata Y, et al.; Major Depressive Disorder Complicated with Spinocerebellar Ataxia: Report of 2 cases.; Case Rep in Neurology , 52-56 (2010)
• 原著論文18: Hashimoto R, Ohi K, Yasuda Y, et al.; The Impact of a Genome-Wide Supported Psychosis Variant in the ZNF804A Gene on Memory Function in Schizophrenia.; Am J Med Genet B Neuropsychiatry Genet, , 153 (8) , 1459-1464 (2010); doi: 10.1002/ajmg.b.31123.
• 原著論文19: Yasuda Y, Hashimoto R, Ohi K, et al.; Association study of KIBRA gene with memory performance in a Japanese population; World J Biol Psychiatry , 11 (7) , 852-857 (2010); doi: 10.3109/15622971003797258.
• 原著論文20: Ikeda M, Aleksic B, Kirov G, et al.; Copy number variation in schizophrenia in the Japanese population.; Biol Psychiatry , 67 (3) , 283-286 (2010); doi: 10.1016/j.biopsych.2009.08.034.

公開日・更新日

• 公開日: 2013-05-02
• 更新日: -

収支報告書

• 文献番号: 201224051Z