Ａｌａｇｉｌｌｅ症候群など遺伝性胆汁うっ滞性疾患の診断ガイドライン作成、実態調査並びに生体資料のバンク化

文献情報

• 文献番号: 201128123A
• 報告書区分: 総括
• 研究課題名: Ａｌａｇｉｌｌｅ症候群など遺伝性胆汁うっ滞性疾患の診断ガイドライン作成、実態調査並びに生体資料のバンク化
• 研究課題名（英字）: -
• 課題番号: H22-難治・一般-163
• 研究年度: 平成23(2011)年度
• 研究代表者(所属機関): 須磨崎 亮(筑波大学 医学医療系小児科)

研究分担者(所属機関)

• 瀧本　哲也(国立成育医療センター臨床研究センター臨床研究推進室)
• 小崎　健次郎(慶應義塾大学医学部臨床遺伝学センター)
• 木村　昭彦(久留米大学医学部小児科学講座)
• 田澤　雄作(独立行政法人国立病院機構仙台医療センター小児科)
• 乾　あやの(済生会横浜市東部病院小児科)
• 鹿毛　政義(久留米大学病院病理部)
• 村山　圭(千葉県こども病院代謝科)

• 研究区分: 厚生労働科学研究費補助金 疾病・障害対策研究分野 難治性疾患克服研究
• 研究開始年度: 平成22(2010)年度
• 研究終了予定年度: 平成23(2011)年度
• 研究費: 10,000,000円
• 研究者交替、所属機関変更: -

研究報告書（概要版）

研究目的

Alagille症候群の全国調査を実施し、本症患者の抱える問題点を明確にする。また得られた臨床データと本症及び類縁疾患に関する分担研究の成果をまとめて、遺伝性胆汁うっ滞症の診療支援のためのWebサイトを公開する。

研究方法

外科施設121施設を対象に全国二次調査を追加し、さらに大きな侵襲を伴う肝移植や心臓手術と重大な合併症である脳出血に焦点を絞った三次調査を行った。本研究班員が原稿を執筆し、関連学会で内容を精査・改変し、学会のホームページにWebサイトを公開した。

結果と考察

全国調査により、Alagille症候群患者92例の詳細な臨床データが蓄積された。症状別にみると、肝胆道系異常95％、心奇形89％うち肺動脈狭窄74％、骨格系異常52％とつづき、合併症として成長障害49％、発達遅滞26%であった。成長障害では-2SD未満の割合が身長で45%、体重は21%におよび、ことに男児は女児に比べ-3SD以下の低身長が多かった。侵襲的治療では、肝移植が24%、心臓手術が4%、カテーテル治療が9%、脳外科手術が2%、葛西手術が8%に行われていた。本調査の肝移植率と日本肝移植研究会の登録数を合わせると、Alagille症候群患者の患者数は279例と算出された。肝移植の適応としては、肝不全と共に、強い掻痒感や成長障害を挙げた例が多かった。特筆すべきは葛西手術後、71%で肝移植に至っており、胆道閉鎖症を伴うAlagille症候群に対する葛西手術は効果が乏しい事が確認された。心疾患についてはカテーテル治療が多用され、治療後にも心不全を残す例があるなど重症度は多様であった。米国に比べて頭蓋内出血の症例は少なく、大部分が乳児期のビタミンＫ欠乏性出血症が原因となっており、欧米で問題になっている脳血管奇形による脳出血の報告はみられなかった。診療支援サイト「乳児黄疸ネット」は日本小児栄養消化器肝臓学会のホームページ上に公開された。代表的な検索エンジンでも上位に表示され、月間約800回の検索数に達している。

結論

わが国における過去20年間のAlagille症候群患者数は279名と推計された。本症患者の多くが肝移植、心臓手術など大きな侵襲を伴う治療を受けており、長期予後では、約半数で成長障害や発達障害など包括的な支援が必要な問題を抱えている。遺伝性胆汁うっ滞症の診療支援サイト「乳児黄疸ネット」を作成・公開し、活用されていることが確認された。今後、適正な診療方針の普及に伴って、本症患者の予後が改善する事が期待される。

公開日・更新日

• 公開日: 2013-03-28
• 更新日: -

文献情報

• 文献番号: 201128123B
• 報告書区分: 総合
• 研究課題名: Ａｌａｇｉｌｌｅ症候群など遺伝性胆汁うっ滞性疾患の診断ガイドライン作成、実態調査並びに生体資料のバンク化
• 研究課題名（英字）: -
• 課題番号: H22-難治・一般-163
• 研究年度: 平成23(2011)年度
• 研究代表者(所属機関): 須磨崎 亮(筑波大学 医学医療系小児科)

研究分担者(所属機関)

• 瀧本　哲也(国立成育医療センター臨床研究センター臨床研究推進室)
• 小崎　健次郎(慶應義塾大学医学部臨床遺伝学センター)
• 木村　昭彦(久留米大学医学部小児科学講座)
• 田澤　雄作(独立行政法人国立病院機構仙台医療センター小児科)
• 乾　あやの(済生会横浜市東部病院小児科)
• 鹿毛　政義(久留米大学病院病理部)
• 村山　圭(千葉県こども病院代謝科)

• 研究区分: 厚生労働科学研究費補助金 疾病・障害対策研究分野 難治性疾患克服研究
• 研究開始年度: 平成22(2010)年度
• 研究終了予定年度: 平成23(2011)年度
• 研究者交替、所属機関変更: -

研究報告書（概要版）

研究目的

Alagille症候群(ALGS)の全国疫学調査を行い、患者数の把握、診断方法の現状と患者の抱える臨床上の問題点を明らにする。新たな診断基準案を作定し、本症およびその類縁疾患について実用的な診断方法を確立し、これらの成果をまとめて診療ガイドラインの作成と普及に努める。さらに生体資料を集積して、他の研究者にも利用できる体制を整える。

研究方法

主要な小児診療施設を対象に全国調査を実施し、臨床データの集積と解析を国立成育医療研究センター臨床研究推進室で行う。全ての病理学的検索は久留米大学病院病理部で一括して行う。ALGSの遺伝子診断は慶応義塾大学医学部臨床遺伝センターで分担する。ALGSに関する論文と米国NIHデータベースを参考に、遺伝学的知見を加味した新たな診断基準案を策定する。本症および類縁疾患の診療ガイドラインをWebサイトとして公開し、普及に努める。得られた生体資料は、連結不可能匿名化後に、外部研究者に提供する体制を整える。

結果と考察

わが国では初めて全国疫学調査が実施され、本症患者数は200から300名程度と推計された。肝臓移植、心臓手術、脳出血など侵襲性の高い治療や重大な合併症が多く、約半数で発達遅滞や成長障害が認められることから、今後、長期にわたる包括的な診療体制の整備が望まれる。
ALGSの包括的な診断基準（案）を定め、非典型例や不完全浸透例の診断方法を明示した。また、簡便かつ高感度の遺伝子診断法（熱変性高速液体クロマトグラフィー法(DHPLC)－シーケンシング法とアレイCGH法）を開発し、全国の診療施設から検査依頼を受ける体制を整えた。さらに本症のみならず、その類縁疾患の鑑別法や診断法に関する分担研究を推進し、それらの成果をまとめて診療ガイドラインを作成し、診療支援のためのWebサイトとして日本小児栄養消化器肝臓学会のホームページ上に公開し、日本全国で、正確かつ容易に診療が進められシステムを構築した。これらは既に広く活用されており、診療方法の飛躍的な改善が期待される。
本症を含めた遺伝性胆汁うっ滞疾患のDNA検体が集積され、外部からの研究資料の請求にも応えられるように書類を整備した。

結論

新しい診断基準案の策定、簡便な遺伝子診断法の開発、類縁疾患との鑑別に有用な免疫病理学的検査、尿中胆汁酸分析、ミトコンドリア呼吸鎖複合体の解析など遺伝性胆汁うっ滞症に関する研究の進展、診療支援サイトの公開などが実施できた。今後の本症患者の予後が改善される事が期待される

公開日・更新日

• 公開日: 2013-03-28
• 更新日: -

行政効果報告

• 文献番号: 201128123C

成果

• 専門的・学術的観点からの成果: Alagille症候群(ALGS)は多彩な症状を呈する遺伝性胆汁うっ滞症であり、非典型例や不完全浸透例など臨床診断が困難な例が多い。本研究班では、遺伝学的検査を活用した診断基準案を策定し、簡便な遺伝子診断法（熱変性高速液体クロマトグラフィー法－シーケンシング法）と高感度なアレイCGH法を開発した。また、本症類縁疾患の診断方法を明らかにし、これらを正確に鑑別する検査として、肝免疫病理学的検査、尿中胆汁酸分析、肝組織を用いたミトコンドリア呼吸鎖複合体の解析、各種の遺伝子検査法を確立した。
• 臨床的観点からの成果: 全国疫学調査を行い、我が国の患者数は200から300名であることを明らかにした。本症患者92例の詳細な臨床情報が集積された。高率にみられる合併症の多くは肝胆道系の異常に関連しており、黄疸、高コレステロール血症、掻痒感、ビタミンK欠乏、多発性黄色腫が主なものである。肝臓移植、心臓手術、脳出血など侵襲性の高い治療や重大な合併症が多く、約半数で発達遅滞や成長障害を伴っており、長期にわたる包括的な診療が必要である。胆道閉鎖の合併例（8%）で葛西手術が行われていたが、本手術は治療効果の乏しい事が判明した。
• ガイドライン等の開発: 本研究班の研究成果をもとに、班員が分担して、ALGSを含む遺伝性胆汁うっ滞性疾患の診療ガイドラインを執筆した。この診療ガイドラインは、第28回日本小児肝臓研究会で検討され、加筆訂正された。さらに、日本小児栄養消化器肝臓学会の了解をえて、同学会のホームページ上にWebサイト形式で、「乳児黄疸ネット」として一般に公開された。臨床現場で問題となっていた疾患相互の鑑別法や標準治療法を提示し、診断に必要な特殊検査の依頼を全国から受ける体制を整えた。予後やQOLの飛躍的な改善につながることが期待される。
• その他行政的観点からの成果: 新しい診断基準（案）を定め全国調査を行い、患者総数が200から300名である事、本症患者は侵襲性の高い治療や重大な合併症が多く長期にわたる治療管理が必要な事を明らかにできた。これらは今後の難病対策の基礎となる成果である。また、本症の簡便な遺伝子診断法を開発し検査体制を整え、さらに本症および類縁疾患の診療ガイドラインを作成し、関連学会のＨＰに掲載して、日本全国で、正確かつ容易に診療が進められシステムを構築した。さらにAllagile症候群の重症度分類を定め、これを用いて本症は指定難病に選定された。
• その他のインパクト: 第28回日本小児肝臓研究会（平成23年7月16日、17日）と合同で公開シンポジウムを開催し、本症患者の診療に携わる医師に直接、本研究班の研究成果を提供することが出来た。上記の「乳児黄疸ネット」の使用頻度は、月間約800回に達している。また、「乳児」と「黄疸」または「胆汁うっ滞」などの語を用いて、代表的な検索エンジンでWebサイトを検索すると上位に表示される。以上から、本サイトは全国で広く活用されていることが判明した。

発表件数

• 原著論文（和文）: 6件
• 原著論文（英文等）: 25件
• その他論文(和文): 40件
• その他論文(英文等): 1件
• 学会発表(国内学会): 42件
• 学会発表(国際学会等): 9件
• その他成果(特許の出願): 0件 ; 「出願」「取得」計0件
• その他成果(特許の取得): 0件
• その他成果(施策への反映): 1件 ; 全国調査で、我が国のAlagille症候群患者数は200から300名と推定。また遺伝学的診断法を含めた診断基準案を策定。AGLSと類縁疾患との診断ガイドラインを「乳児黄疸ネット」に公開。
• その他成果(普及・啓発活動): 1件 ; 第28回日本小児肝臓研究会と合同で公開シンポジウムを開催し、診断ガイドライン草案を発表。診断支援サイト「乳児黄疸ネット」公開。サイトの使用頻度は、月間約800回に達し、診断に広く活用されている。

主な原著論文20編（論文に厚生労働科学研究費の補助を受けたことが明記された論文に限る）

• 原著論文1: Takenouchi T,Shimozato S, Kosaki K, et al.; Reversible diffuse white matter lesion in Alagille syndrome. ; Pediatr Neurol , 45 (1) , 54-56 (2011)
• 原著論文2: Asakawa T,Yagi M,Tanaka Y et al.; The herbal medicine Inchinko-to reduces hepatic fibrosis in cholestatic rats. ; Pediatric Surgery International (2011)
• 原著論文3: Mizuochi T, Kimura A, et al.; Successful heterozygous living donor liver transplantation for an oxysterol 7-hydroxy deficiency in a Japanese patient ; Liver Transplantation , 17 , 1059-1065 (2011)
• 原著論文4: Mizuochi T, Kimura A, Nishiura H,et al.; Liver biopsy is an important procedure in the diagnosis of glycogen storage disease type Ⅳ; Pediatr Int , 53 , 129-130 (2011)
• 原著論文5: Seki Y, Matsushita M, KimuraA, et al.; Maternal and fetal circulation of unusual bile acids: a pilot study ; Pediatrics International , 53 , 1028-1033 (2011)
• 原著論文6: Iwama I, Baba Y, Kagimoto S, et al.; Case Report of a Successful Liver Transplantation for Acute Liver Failure Due to Mitochondrial Respiratory Chain Complex III Deficiency.; Transplant Proc. , 43 (10) , 4025-4028 (2011)
• 原著論文7: Sakamoto O, Ohura T, Murayama K, et al.; Neonatal lactic acidosis with methylmalonic aciduria by novel mutations in the SUCLG1 gene.; Pediatr Int. (2011)
• 原著論文8: Wakiya T, Sanada Y, Mizuta K,et al.; Living donor liver transplantation for ornithine transcarbamylase deficiency.; Pediatr Transplant. , 15 (4) , 390-395 (2011)
• 原著論文9: Nakano Y, Murayama K, Tsuruoka T,et al.; Fatal case of mitochondrial DNA depletion with severe asphyxia in a newborn.; Pediatr Int. , 53 (2) , 240-242 (2011)
• 原著論文10: Arakawa C, Endo A, Kohira R,et al.; Liver-specific mitochondrial respiratory chain complex I deficiency in fatal influenza encephalopathy.; Brain Dev. (2011)
• 原著論文11: Nishiura H,Kimura A, Yamato Y, et al.; Developmental pattern of urinary bile acid profile in preterm infants. ; Pediatr Int , 52 , 44-50 (2010)
• 原著論文12: Kimura A,Kage M,Nagata I et al.; Histological findings in the liver of patients with intrahepatic cholestasis caused by citrin deficiency. ; Hepatol Res , 40 (4) , 295-303 (2010)
• 原著論文13: Nagasaka H, Yorifuji T, Kobayashi K,et al.; Favorable effect of 4-phenylacetate on liver functions attributable to enhanced bile salt export pump expression in ornithine transcarbamylase-deficient children.; Moleculara Genetics and Metabolism , 100 , 123-128 (2010)
• 原著論文14: Morinaga A, Ogata T, Kage M, et al.; Comparison of liver regeneration after a splenectomy and splenic artery ligation in a dimethylnitros-amine-induced cirrhotic rat model.; HPB , 12 (1) , 22-30 (2010)
• 原著論文15: Haratake J, Aishima S,Masuda T,et al.; Application of a new histological staging and grading system for primary biliary cirrhosis to liver biopsy specimens :interobserver agreement.; Pathology International. , 60 (3) , 167-174 (2010)
• 原著論文16: Mizuochi T,Kimura A, Ueki I, et al.; Molecular genetic and bile acid profiles in two Japanese patients with 3-hydroxy-5- C27-steroid dehydrogenase/ isomerase deficiency. ; Pediatr Res , 68 , 258-263 (2010)
• 原著論文17: Nishiura H, Kimura A, Yamato Y, et al.; Developmental pattern of urinary bile acid profile in preterm infants. ; Pediatr Int , 52 , 44-50 (2010)
• 原著論文18: Komaki H, Nishigaki Y,Fuku N, et al.; Pyruvate therapy for Leigh syndrome due to cytochrome c oxidase deficiency. ; Biochim BiophysActa. , 1800 (3) , 313-315 (2010)
• 原著論文19: Ueki I,Kimura A,Chen H,et al.; SRD5B1 gene analysis needed for the accurate diagnosis of primary 3-oxo-D4-steroid 5b-reductase deficiency. ; J Gastroenterol Hepatol , 24 , 776-785 (2009)
• 原著論文20: Nittono H,Takei H,UnnoA,et al.; Diagnostic determination System for high risk Screening for inbornerrors of bile acid metabolism based onan analysis of urinary bile acids using gas chromatography-mass spectrometry:Results for 10years in Japan. ; Pediatr Int , 51 , 535-543 (2009)

公開日・更新日

• 公開日: 2015-05-12
• 更新日: 2016-06-13

収支報告書

• 文献番号: 201128123Z