小児神経伝達物質病の診断基準の作成と新しい治療法の開発に関する研究

文献情報

• 文献番号: 201128089A
• 報告書区分: 総括
• 研究課題名: 小児神経伝達物質病の診断基準の作成と新しい治療法の開発に関する研究
• 課題番号: H22-難治・一般-129
• 研究年度: 平成23(2011)年度
• 研究代表者(所属機関): 新宅 治夫(大阪市立大学 大学院医学研究科発達小児医学分野)

研究分担者(所属機関)

• 瀬川　昌也(瀬川小児神経学クリニック)
• 加藤　光広(山形大学　医学部　小児科)
• 齋藤　伸治(名古屋市立大学　医学部　小児科)
• 浜野　晋一郎(埼玉県立小児医療センター　神経科)
• 久保田　雅也(国立成育医療研究センター　神経内科)
• 遠山　潤(国立病院機構西新潟中央病院　小児科)
• 夏目　淳(名古屋大学大学院医学系研究科　小児科学)
• 服部　英司(大阪市立大学大学院医学研究科　発達小児医学分野)
• 前垣　義弘(鳥取大学医学部脳神経小児科)
• 松石　豊次郎(久留米大学医学部　小児科)
• 井手　秀平(東京都立東部療育センター)
• 藤岡　弘季(大阪市立大学大学院医学研究科　発達小児医学分野)

• 研究区分: 厚生労働科学研究費補助金 疾病・障害対策研究分野 難治性疾患克服研究
• 研究開始年度: 平成22(2010)年度
• 研究終了予定年度: 平成23(2011)年度
• 研究費: 11,818,000円
• 研究者交替、所属機関変更: -

研究報告書（概要版）

研究目的

小児神経伝達物質病は、中枢神経系に症状があり小児神経疾患として取り扱われているが、病因は神経伝達物質の代謝異常症であり早期に適切な診断と治療が必要である。本研究の目的は、このような小児神経伝達物質病患者を発見し、診断し、治療するために、新しい診断法の作成と治療法の開発を行うことである。

研究方法

平成23年度は、新しい患者の発見のために重症心身症施設で診断不明の症例について診断基準に基づくスクリーニング検査を行い、小児神経伝達物質病の鑑別診断を行った。

結果と考察

瀬川病、セピアプテリン還元酵素欠損症、チロシン水酸化酵素欠損症の診断基準の作成を通じて、脳の発達に重要な役割を有する脳幹・中脳アミン系刺激伝達物質の生成に、発達早期に関与する代謝系の異常による刺激伝達物質の欠損がいかなる特異性を研究し、黒質線条体ドパミン・ニューロンには、終末部THの活性により刺激伝達を行うものと、黒質TH活性により刺激伝達を行うものの二種があり、前者は乳幼小児期の刺激伝達の主役をなすが、後者は10歳以後特に思春期20歳代でその役を受け持つことが示唆された。シナップスでの情報伝達を担う神経伝達物質の異常による疾患であるが、胎児期や乳幼児期のニューロンがシナプスを形成してネットワークを構成する際に神経伝達物質の異常が起こると、小児の神経発達に重大な異常が発生すると考えられる。この意味ですでにネットワークができあがった後の成人の神経伝達物質病であるパーキンソン病、うつ病などと病態が異なり、臨床症状や治療法が異なることが予測された。今後これらの神経伝達物質病について引きつづき病態の解明を勧め、新しい診断法・治療法の開発を行っていく必要があると考えられた。

結論

これまであまり研究されてこなかった超希少疾患において、新たな診断基準を作成し、診断法の開発に努めた結果、診断が難しく見過ごされていた神経伝達物質の異常による患者が新たに診断され、適切な診療が行われるようになった。さらに小児神経伝達物質病のシンポジウムを開催し、新しい患者の発見や診断法や治療方の開発状況などを患者家族に情報適用していくことを通じて患者家族の不安を解消し希望をあたえた。

公開日・更新日

• 公開日: 2013-03-28
• 更新日: -

文献情報

• 文献番号: 201128089B
• 報告書区分: 総合
• 研究課題名: 小児神経伝達物質病の診断基準の作成と新しい治療法の開発に関する研究
• 課題番号: H22-難治・一般-129
• 研究年度: 平成23(2011)年度
• 研究代表者(所属機関): 新宅 治夫(大阪市立大学 大学院医学研究科発達小児医学分野)

研究分担者(所属機関)

• 瀬川　昌也(瀬川小児神経学クリニック)
• 加藤　光広(山形大学医学部　小児科)
• 齋藤　伸治(名古屋市立大学医学部　小児科)
• 浜野　晋一郎(埼玉県立小児医療センター　神経科)
• 久保田　雅也(国立成育医療研究センター　神経内科)
• 遠山　潤(国立病院機構西新潟中央病院　小児科)
• 夏目　淳(名古屋大学大学院医学系研究科　小児科学)
• 服部　英司(大阪市立大学大学院医学研究科　発達小児医学分野)
• 前垣　義弘(鳥取大学医学部脳神経小児科)
• 松石　豊次郎(久留米大学医学部　小児科)
• 井手　秀平(東京都立東部療育センター)
• 藤岡　弘季(大阪市立大学大学院医学研究科　発達小児医学分野)

• 研究区分: 厚生労働科学研究費補助金 疾病・障害対策研究分野 難治性疾患克服研究
• 研究開始年度: 平成22(2010)年度
• 研究終了予定年度: 平成23(2011)年度
• 研究者交替、所属機関変更: -

研究報告書（概要版）

研究目的

小児神経伝達物質病は、中枢神経系に症状があり小児神経疾患として取り扱われているが、病因は神経伝達物質の代謝異常症であり早期に適切な診断と治療が必要である。本研究の目的は、このような小児神経伝達物質病患者を発見し、診断し、治療するために、新しい診断法の作成と治療法の開発を行うことである。

研究方法

本研究は全国を8地区に分けそれぞれの担当地区を含む全国11施設12人の分担研究者により平成21年度の神経伝達物質病患者の全国調査を行い、その結果に基づいて、平成22～23年度に診断基準の作成と新しい患者の発見、さらに診断・治療法の開発を行った。

結果と考察

神経伝達物質のうち、モノアミン系の合成調節にはテトラヒドロビオプテリン（BH4）が補酵素として関与しており、このBH4合成系の律速酵素の部分欠損により瀬川病をきたすことが見いだされている。この他のBH4欠損症やチロシン水酸化酵素（TH）欠損症でも、不随意運動や精神症状を来すことが知られているために、今回の研究班で作成した診断基準に基づき、髄液及び血液のプテリジン分析とGCH1遺伝子解析を行い新たに44人の瀬川病患者を診断した。一方、芳香族アミノ酸脱炭酸酵素の欠損では低緊張や眼球偏倚などの症状を来すが、これらの患者の発見に臨床症状以外に唾液のスクリーニングが有効であることを示した。また、γ-アミノ酪酸（GABA）の異常では、コハク酸セミアルデヒド脱水素酵素（SSADH）欠損症が21年度の研究班の調査で4人いたが、調査中に1人が死亡し3人、新たに1人の患者を診断したため現在4人の存在を確認した。

結論

これまであまり研究されてこなかった超希少疾患において、組織的・体系的に広く医療関係者の協力を求め患者の発見や診断に努めた結果、診断が難しく見過ごされていた神経伝達物質の異常による患者が新たに診断され、適切な診療が行われるようになった。さらに小児神経伝達物質病家族会のホームページの作成、希少疾患研究班３合同シンポジウムの開催、シンポジウムへの患者会の参加など患者とその家族と連携して調査研究を行うことを通じて患者家族の不安を解消し希望をあたえたことは、国民の健康・福祉の向上につながるだけでなく医療に対する信頼が増し、ひいては行政および社会へ計り知れない貢献ができたと考えられる。

公開日・更新日

• 公開日: 2013-03-28
• 更新日: -

行政効果報告

• 文献番号: 201128089C

成果

• 専門的・学術的観点からの成果: 小児神経伝達物質病の疫学調査を行い、日本で始めてその患者数と分布を明らかにした。小児神経伝達物質病として瀬川病、セピアプテリン還元酵素欠損症、チロシン水酸化酵素欠損症、芳香族アミノ酸脱炭酸酵素欠損症(AADC欠損症)、コハク酸セミアルデヒドデヒドロゲナーゼ欠損症の疾患概要と診断基準を作成した。診断基準の妥当性の検証のために、国際共同研究でAADC欠損症の臨床像（症状・経過・検査所見）を明らかにし、その成果をNeurology等に発表し国内外から大きな反響があった。
• 臨床的観点からの成果: 小児神経伝達物質病はすでにネットワークができあがった後の成人の神経伝達物質病であるパーキンソン病、うつ病などと病態が異なることを明らかにするために、疾患概要と診断基準を作成し全国調査を行い、その病態を解析した。モノアミンやGABAなどの神経伝達物質の合成に関わる先天代謝異常症や瀬川病では臨床症状や治療法が異なることを明らかにし、1歳で未定頸の小児神経伝達物質病の患児を正確に診断し適切に治療することで1年後に歩行が可能になる症例を示し小児神経科医から大変な反響があった。
• ガイドライン等の開発: 小児神経伝達物質病として瀬川病、セピアプテリン還元酵素欠損症、チロシン水酸化酵素欠損症、芳香族アミノ酸脱炭酸酵素欠損症(AADC欠損症)、コハク酸セミアルデヒドデヒドロゲナーゼ欠損症の疾患概要と診断基準を作成し、モノアミン合成障害に基づくジストニアの診断ガイドラインを開発し、日本小児科学会等で発表し小児神経科医から大きな反響があった。治療のガイドラインについては現在開発中で、順次作成し発表していく予定である。
• その他行政的観点からの成果: 小児神経伝達物質病の診断基準を作成することで、種々の希少疾患が発見され、適切な診療が行われるようになった。これまで組織的・体系的に研究されてこなかった希少疾患において、広く医療関係者の協力を求める実態調査を行い、情報が少ないことによる患者家族の不安についても患者家族と合同シンポジウムを開催し情報を提供することにより患者やその家族の不安を解消し希望をあたえたことは、国民の健康・福祉の向上につながるだけでなく医療に対する信頼が増し、行政および社会への貢献は計り知れないものがあると考えられた。
• その他のインパクト: 簡便に目的の補酵素を検出できるプテリジン分析の開発がわが国当該分野をリードする形に発展している。2010年にテレビ朝日系列のドキュメンタリー番組「希少難病～たった３人の患者と母たち」で本研究班が放送された。2011年と2012年には患者家族と合同シンポジウムを開催し、2011年には国際AADC欠損症患者会に参加、また海外から小児神経伝達物質病研究の第一人者を招聘してシンポジウムを開催した。患者会ホームページの立ち上げ、パンフレットの作成や配布、関連学会での患者会の展示ブースの設置などに協力した。

発表件数

• 原著論文（和文）: 3件
• 原著論文（英文等）: 55件
• その他論文(和文): 16件
• その他論文(英文等): 2件
• 学会発表(国内学会): 40件
• 学会発表(国際学会等): 31件
• その他成果(特許の出願): 0件 ; 「出願」「取得」計0件
• その他成果(特許の取得): 0件
• その他成果(施策への反映): 2件
• その他成果(普及・啓発活動): 10件 ; 公開シンポジウム「難病･希少疾患を理解し克服する」/パンフレット「小児神経伝達物質病(PND)について/小児神経伝達物質病ホームページ(http://www.jpnd.org/)

主な原著論文20編（論文に厚生労働科学研究費の補助を受けたことが明記された論文に限る）

• 原著論文1: Tohyama J, Kato M, Kawasaki S,et al.; Dandy-Walker malformation associated with heterozygous ZIC1 and ZIC4 deletion: Report of a new patient.; Am J Med Genet Part A , 155 , 130-133 (2011)
• 原著論文2: Komaki H, Hayashi YK, Tsuburaya R, et.al.; Inflammatory changes in infantile-onset LMNA-associated myopathy.; Neuromuscul Disord , 21 , 563-568 (2011)
• 原著論文3: Hayashi S, et al.; Clinical application of array-based comparative genomic hybridization by two-stage screening for 536 patients with mental retardation and multiple congenital anomalies.; J Hum Genet , 56 , 110-124 (2011)
• 原著論文4: Sato K, et al.; Genetic analysis of two Japanese families with progressive external ophthalmoplegia and parkinsonism.; J Neurol , 258 , 1327-1332 (2011)
• 原著論文5: Fujii C, Sato Y, Harada S, Kakee N, et al.; Attitude to extended use and long-term storage of newborn screening blood spots in Japan.; Pediatr Int. , 52 (3) , 393-397 (2010)
• 原著論文6: Ide S, Sasaki M, Kato M, et al.; Abnormal glucose metabolism in aromatic L-amino acid decarboxylase deficiency.; Brain Dev , 32 , 506-510 (2010)
• 原著論文7: Saitsu H, Tohyama J, Kumada T,et al.; Dominant-negative mutations in alpha-II spectrin cause West syndrome with severe cerebral hypomyelination, spastic quadriplegia, and developmental delay.; Am J Hum Genet , 86 , 881-889 (2010)
• 原著論文8: KawanoG, Iwata O, Iwata S,; Determinants of outcomes following acute child encephalopathy and encephalitis:pivotal effect of early and delayed cooling; Arch Dis Child , 96 (10) , 936-941 (2010)
• 原著論文9: Inoue Y, Ohtsuka Y, Oguni H, ; Stiripentol open study in Japanese patients with Dravet syndrome.; Epilepsia , 50 , 2362-2368 (2009)

公開日・更新日

• 公開日: 2014-05-22
• 更新日: -

収支報告書

• 文献番号: 201128089Z