文献情報
文献番号
201128052A
報告書区分
総括
研究課題名
高グリシン血症の実態把握と治療法開発に関する研究
課題番号
H22-難治・一般-091
研究年度
平成23(2011)年度
研究代表者(所属機関)
呉 繁夫(東北大学 大学院医学系研究科)
研究分担者(所属機関)
- 山口清次(島根大学 医学部)
- 遠藤 文夫(熊本大学 医学部)
- 大浦 敏博(東北大学 大学院医学系研究科 )
- 松原 洋一(東北大学 大学院医学系研究科 )
研究区分
厚生労働科学研究費補助金 疾病・障害対策研究分野 難治性疾患克服研究
研究開始年度
平成22(2010)年度
研究終了予定年度
平成23(2011)年度
研究費
10,000,000円
研究者交替、所属機関変更
-
研究報告書(概要版)
研究目的
高グリシン血症は、筋緊張低下、無呼吸、けいれん、などの重篤な中枢神経症状を特徴とする神経難病で、遺伝子変異によりグリシン開裂酵素(GCS)の活性が低下し、アミノ酸の一つであるグリシンが体液中に蓄積する先天性アミノ酸代謝異常症の一つである。本症の多くは新生児期に新生児脳症様の症状で発症し、水頭症や脳梁欠損などの脳形成異常を高率に合併する。現在の課題は、実態把握が十分でない点と有効な治療法が確立されていない点にあるため、本研究ではこの2点の解明を研究目的とする。
研究方法
実態把握として、患者数の推定を行った。タンデムマス試験よる新生児スクリーニングにおける血中グリシン濃度解析を解析し、グリシン濃度の平均、標準偏差、ヒストグラムを明らかにする。
変異のホモ接合体を作成し、GCS残存酵素活性を測定した。脳、肝臓におけるグリシン含量をホモジェネートの遠心上清をアミノ酸分析機にて測定した。作成したホモ接合体をモデルマウスとして、治療実験を行なった。治療の指標には、このマウスで高率に認められる脳形成異常を用いた。治療実験には葉酸やその代謝産物を妊娠マウスへ投与し、産仔における脱脳症の有無を検討した。
変異のホモ接合体を作成し、GCS残存酵素活性を測定した。脳、肝臓におけるグリシン含量をホモジェネートの遠心上清をアミノ酸分析機にて測定した。作成したホモ接合体をモデルマウスとして、治療実験を行なった。治療の指標には、このマウスで高率に認められる脳形成異常を用いた。治療実験には葉酸やその代謝産物を妊娠マウスへ投与し、産仔における脱脳症の有無を検討した。
結果と考察
タンデムマス試験による新生児スクリーニングで血中グリシン濃度データを収集した。血中グリシン濃度は、かなり広範囲に分布し、本症に罹患していなくても1,000 μMを超す値を示す新生児が少数ながら存在することが判明した。
GCS活性を全く欠くノックアウト・マウスを作製した。ホモ接合体KOマウスのGCS酵素活性の残存活性は測定感度以下であった。GCSの完全欠損マウスは、血中や脳に多量のグリシンの蓄積を認め、脱脳症を87%に認めた。GCSノックアウト・マウスは、新生児発症に高率に認められる脳形成異常を示すことから、本症のモデル動物として類似性が高いと考えられる。このKOマウスを疾患モデルマウスとし、脱脳症の出現頻度を指標として、治療実験を実施した。産仔の脱脳症出現頻度を観察すると、メチオニンを投与した場合に、脱脳症の出現頻度が有意に低下し、その有用性が示唆された。
GCS活性を全く欠くノックアウト・マウスを作製した。ホモ接合体KOマウスのGCS酵素活性の残存活性は測定感度以下であった。GCSの完全欠損マウスは、血中や脳に多量のグリシンの蓄積を認め、脱脳症を87%に認めた。GCSノックアウト・マウスは、新生児発症に高率に認められる脳形成異常を示すことから、本症のモデル動物として類似性が高いと考えられる。このKOマウスを疾患モデルマウスとし、脱脳症の出現頻度を指標として、治療実験を実施した。産仔の脱脳症出現頻度を観察すると、メチオニンを投与した場合に、脱脳症の出現頻度が有意に低下し、その有用性が示唆された。
結論
新生児血中グリシン濃度データを収集し、その濃度分布を明らかにした。更に、高グリシン血症モデルマウスの作成及び薬剤治療実験を行った。メチオニンを投与するとホモ接合体KOマウスにおける脱脳症の発生が有意に低下することを見出し、本症治療における有効性が示唆された。
公開日・更新日
公開日
2013-03-28
更新日
-