難治性腸管吸収機能障害Ｍｉｃｒｏｓｃｏｐｉｃ ｃｏｌｉｔｉｓに関する調査研究

文献情報

• 文献番号: 201128029A
• 報告書区分: 総括
• 研究課題名: 難治性腸管吸収機能障害Ｍｉｃｒｏｓｃｏｐｉｃ ｃｏｌｉｔｉｓに関する調査研究
• 課題番号: H22-難治・一般-068
• 研究年度: 平成23(2011)年度
• 研究代表者(所属機関): 渡辺 守(東京医科歯科大学 大学院医歯学総合研究科)

研究分担者(所属機関)

• 平田　一郎(藤田保健衛生大学 医学部)
• 松井　敏幸(福岡大学筑紫病院)
• 三浦総一郎(防衛医科大学校)
• 田中　正則(弘前市立病院)
• 緒方　晴彦(慶應義塾大学 医学部)
• 松本　主之(九州大学大学院)
• 清水　誠治(大阪鉄道病院)
• 土屋輝一郎(東京医科歯科大学　大学院医歯学総合研究科 )
• 岡本　隆一(東京医科歯科大学　大学院医歯学総合研究科 )

• 研究区分: 厚生労働科学研究費補助金 疾病・障害対策研究分野 難治性疾患克服研究
• 研究開始年度: 平成22(2010)年度
• 研究終了予定年度: 平成23(2011)年度
• 研究費: 10,000,000円
• 研究者交替、所属機関変更: -

研究報告書（概要版）

研究目的

本研究班は難治性腸管吸収機能障害Microscopic Colitis(以下MC)に対し、1)わが国における全国規模の実態調査を行い、これを通じてわが国独自の疾患概念の確立を行うこと、2)同概念に立脚したわが国独自の診断･治療指針を策定すること、3)病態解明研究の遂行とこれを基盤とした新規治療法開発を行うこと、を目的とした。

研究方法

前年度より継続実施したMCに関する全国実態調査の集計及び分析を行うとともに、重症例に焦点を当て、臨床的特徴の解析を行った。更に病因究明を目指した基礎研究プロジェクトを企画･立案し、本疾患の本質的病因と考えられる腸管上皮細胞の機能的異常の解析に必須となる、腸管上皮の初代培養系を用いた機能解析、及び疾患動物モデルの確立に取り組んだ。

結果と考察

全国調査の解析から、MCには難治・重症例が存在し、特に若年女性における発症例に於いて既存治療に抵抗性の経過を辿る可能性があることを新たな知見として明らかにした。さらにMCは疾患概念・診断基準の統一がされておらず、他疾患との鑑別において難渋する例が少なからず存在すること、薬剤そのものも原因となるにも拘わらず、MCには明確で統一した治療指針が存在しない事、 小腸病変を伴う本邦独自の疾患カテゴリーが存在する可能性があること、が改めて確認された。本邦における上記実態を踏まえ、本研究班ではわが国初のMC病理診断基準(案)、及び治療指針(案)を策定し、提示した。基礎研究プロジェクトに於いては3年に及ぶ条件検討の結果、マウス及びヒト腸管上皮の長期初代培養に成功した。これら培養がわずか1個の生検検体からほぼ無限に培養継続・長期保存が可能であるのみならず、正常腸管組織から採取した際には腸管上皮特異的な吸収・分泌機能を保持していることを確認した。これら技術は本症の病態解明の切り札となるものであり、既に本技術を応用した腸疾患患者を対象とした疾患解析を進めている。

結論

本研究により、我が国MCの実態が明らかとなったのみならず、我が国初のMC診断・治療指針(案)を策定した。我が国独自の疾患像を呈するMCは、今後も継続的な調査研究活動を行うと同時に、病因究明を目指した基礎研究を強力に推進する事が必要であり、これにより更なる実態解明と診療体制の向上、新しい治療法開発を通じた難治患者のQOL改善･向上へと発展する事が期待される。

公開日・更新日

• 公開日: 2015-06-08
• 更新日: -

文献情報

• 文献番号: 201128029B
• 報告書区分: 総合
• 研究課題名: 難治性腸管吸収機能障害Ｍｉｃｒｏｓｃｏｐｉｃ ｃｏｌｉｔｉｓに関する調査研究
• 課題番号: H22-難治・一般-068
• 研究年度: 平成23(2011)年度
• 研究代表者(所属機関): 渡辺 守(東京医科歯科大学 大学院医歯学総合研究科)

研究分担者(所属機関)

• 平田　一郎(藤田保健衛生大学　医学部)
• 松井　敏幸(福岡大学筑紫病院)
• 三浦総一郎(防衛医科大学校)
• 田中　正則(弘前市立病院)
• 緒方　晴彦(慶應義塾大学　医学部)
• 松本　主之(九州大学大学院)
• 清水　誠治(大阪鉄道病院)
• 土屋輝一郎(東京医科歯科大学　大学院医歯学総合研究科 )
• 岡本　隆一(東京医科歯科大学　大学院医歯学総合研究科 )

• 研究区分: 厚生労働科学研究費補助金 疾病・障害対策研究分野 難治性疾患克服研究
• 研究開始年度: 平成22(2010)年度
• 研究終了予定年度: 平成23(2011)年度
• 研究者交替、所属機関変更: -

研究報告書（概要版）

研究目的

本研究班は難治性腸管吸収機能障害Microscopic Colitis(以下MC)に対し、1)わが国における全国規模の実態調査を行い、これを通じてわが国独自の疾患概念の確立を行うこと、2)同概念に立脚したわが国独自の診断･治療指針を策定すること、3)病態解明研究の遂行とこれを基盤とした新規治療法開発を行うこと、を目的とした。

研究方法

平成21年度より継続してMCに関する全国実態調査の集計及び分析を行うとともに、平成23年度は重症例に焦点を当て、臨床的特徴の解析を行った。更に病因究明を目指した基礎研究プロジェクトを企画･立案し、本疾患の本質的病因と考えられる腸管上皮細胞の機能的異常の解析に必須となる、腸管上皮の初代培養系を用いた機能解析、及び疾患動物モデルの確立に取り組んだ。

結果と考察

全国調査の解析から、MCには難治・重症例が存在し、しばしば著しいQOLの低下を来していること、特に若年女性における発症例に於いて既存治療に抵抗性の経過を辿る可能性があることを新たな知見として明らかにした。さらにMCは疾患概念・診断基準の統一がされておらず、診断困難例が少なからず存在すること、MCには13種に上る薬剤が使用され、明確で統一した治療指針が存在しない事、 小腸病変を伴う本邦独自の疾患カテゴリーが存在する可能性があること、が確認された。本邦における上記実態を踏まえ、本研究班ではわが国初の実態調査を実施したのみならず、MC病理診断基準(案)、及び治療指針(案)を策定し、公開した。基礎研究プロジェクトに於いては3年に及ぶ条件検討の結果、マウス及びヒト腸管上皮の長期初代培養に成功した。これら培養がわずか1個の生検検体からほぼ無限に培養継続・長期保存が可能であるのみならず、正常腸管組織から採取した際には腸管上皮特異的な吸収・分泌機能を保持していることを確認した。これら技術は本症の病態解明の切り札となるものであり、既に本技術を応用した腸疾患患者を対象とした疾患解析を進めている。

結論

本研究により、我が国MCの実態が初めて明らかとなったのみならず、我が国初のMC診断・治療指針(案)を策定した。我が国独自の疾患像を呈するMCは、今後も継続的な調査研究活動を行うと同時に、病因究明を目指した基礎研究を強力に推進する事が必要であり、これにより更なる実態解明と診療体制の向上、新しい治療法開発を通じた難治患者のQOL改善･向上へと発展する事が期待される。

公開日・更新日

• 公開日: 2015-06-08
• 更新日: -

行政効果報告

• 文献番号: 201128029C

成果

• 専門的・学術的観点からの成果: 本研究成果は我が国独自の病態、の可能性を提示したのみならず、同様の遺伝的背景を有する東アジア諸国に於いても欧米と異なる観点で疾患の診断・治療を行うべき可能性を提示しており、学術的・国際的な意義が高い成果と言える。特に本邦における小腸病変の存在は欧米における疾患概念には全く無いものであり、全く新しい疾患カテゴリーの創出につながる可能性がある。さらに世界初の腸管上皮細胞培養系を用いた病因解明へのアプローチは既に国際的に高い評価を獲得しており、高い学術的意義を有すると確信している。
• 臨床的観点からの成果: 本研究において実施した全国調査を通じ、MCには難治・重症例が存在し、特に若年女性における発症例に於いて既存治療に抵抗性の経過を辿る可能性があること、疾患概念・診断基準が存在せず、診断困難例が少なからず存在すること、小腸病変を伴う本邦独自の疾患カテゴリーが存在する可能性があること等を明らかとし、統一した診断・治療指針策定の重要性が再確認された。さらに本年度は本邦初のMC診断･治療指針案の策定と一般医家に向けた公開を実施し、我が国MCの診断･治療の標準化に向け、端緒となる成果を得たもの考えている。
• ガイドライン等の開発: 本研究を通じて実施した全国調査により、我が国MCが有する独自の疾患像が明らかとなっている。これに即した診断･治療指針が全く存在しない現状から、診断･治療の標準化へ向けた対策の端緒として、①疾患概念の定義、 ②診断指針(臨床診断)、③診断指針(病理診断)、④治療指針につき、本邦初となる指針案を策定した。これらを一般医家向けに広報する手段として、「大腸疾患NOW 2012」における特集記事として平成24年1月に刊行し、一般医家向けに公開と指針の普及を図った。
• その他行政的観点からの成果: 特になし
• その他のインパクト: 病態解明に向けた基礎研究として実施した腸管上皮初代培養とその応用技術を用いた成果は、平成24年3月にNature Medicine誌に掲載されるとともに、平成23年3月12日発行の主要全国紙(読売･朝日･日経･毎日)に画期的成果として報道された。

発表件数

• 原著論文（和文）: 1件
• 原著論文（英文等）: 44件
• その他論文(和文): 39件
• その他論文(英文等): 0件
• 学会発表(国内学会): 99件
• 学会発表(国際学会等): 45件
• その他成果(特許の出願): 0件 ; 「出願」「取得」計1件
• その他成果(特許の取得): 0件 ; 「大腸上皮幹細胞の単離、培養技術と、これを用いた大腸上皮移植技術」特願2011-236469
• その他成果(施策への反映): 0件
• その他成果(普及・啓発活動): 19件

主な原著論文20編（論文に厚生労働科学研究費の補助を受けたことが明記された論文に限る）

• 原著論文1: Yui S, Okamoto R, Tsuchiya K , Watanabe M, et al.; Functional engraftment of colon epithelium expanded in vitro from a single adult Lgr5+stem cell; Nat Med , 18 (4) , 618-623 (2012)
• 原著論文2: Yamaji O, Okamoto R, Tsuchiya K , Watanabe M, et al.; The development of colitogenic CD4+ T cells is regulated by IL-7 in collaboration with natural killer cell function in a murine model of colitis ; J Immunol , 188 (6) , 2524-2536 (2012)
• 原著論文3: Mizutani T, Okamoto R, Tsuchiya K , Watanabe M, et al.; Real-time analysis of P-glycoprotein drug transport across primary intestinal epithelium three-dimensionally cultured in vitro; Biochem Biophys Res Commun , 419 (2) , 238-243 (2012)
• 原著論文4: Watanabe M, Alam M.S, Camez AC,et al.; Adalimumab for the Induction and Maintenance of Clinical Remission in Japanese Patients With Crohn's Disease; J Crohns Colitis , 6 (2) , 160-173 (2012)
• 原著論文5: Hibi T,Watanabe M,et al.; Retrieval of serum infliximab level by shortening the maintenance infusion interval is correlated with clinical efficacy in Crohn's disease ; Inflamm Bowel Dis(Epub ahead of print) (2011)
• 原著論文6: Nemoto Y, Okamoto R, Tsuchiya K , Watanabe M, et al.; Luminal CD4+ T cells penetrate gut epithelial monolayers and egress from lamina propria to blood circulation; Gastroenterology , 141 (6) , 2130-2139 (2011)
• 原著論文7: Watanabe T,Watanabe M,Hibi T, et al.; Target biopsy or step biopsy? Optimal surveillance for ulcerative colitis: a Japanese nationwide randomized controlled trial; J Gastroenterol , 46 , 11-16 (2011)
• 原著論文8: Hyun SB, Tsuchiya K , Watanabe M, et al.; MR enterocolonography is useful for simultaneous evaluation of small and large intestinal lesions in Crohn's disease; Inflam Bowel Dis , 17 , 1063-1072 (2011)
• 原著論文9: Watanabe T,Watanabe M,et al.; Interval of less than 5 years between the first and second operation is a risk factor for a third operation for Crohn's disease; Inflam Bowel Dis , 18 , 17-24 (2011)
• 原著論文10: Naganuma M, Watanabe M, Hibi T; The use of traditional and newer calcineurin inhibitors in inflammatory bowel disease; J Gastroenterol , 46 , 129-137 (2011)
• 原著論文11: Zheng X, Okamoto R, Tsuchiya K , Watanabe M, et al.; Suppression of hath1 gene expression directly regulated by hes1 via notch signaling is associated with goblet cell depletion in ulcerative colitis; Inflamm Bowel Dis , 11 , 2251-2260 (2011)
• 原著論文12: Shinohara T, Okamoto R, Tsuchiya K , Watanabe M, et al.; Upregulated IL-7Rα expression on colitogenic memory CD4+ T cells may participate in the development and persistence of chronic colitis; J Immunol , 186 , 2623-2632 (2011)
• 原著論文13: Naganuma M, Watanabe M, Hibi T; Safety and usefulness of balloon endoscopy in Crohn's disease patients with postoperative ileal lesions.; J Crohns Colitis , 5 , 73-74 (2011)
• 原著論文14: Iwasaki M, Okamoto R, Tsuchiya K , Watanabe M, et al.; Longitudinal cell formation in the entire human small intestine is correlated with the localization of Hath1 and Klf4; J Gastroenterol , 46 , 191-202 (2011)
• 原著論文15: Matsumoto T, Yao T,et al.; Chronic nonspecific multiple ulcers of the small intestine seggregates in offsprings from consanguinity ; J Crohn Colitis , 5 , 559-565 (2011)
• 原著論文16: Maehata Y, Matsumoto T,et al.; Small bowel injury induced by COX-2 selective drugs. A prospective, dandomized clinical tial comparing celecoxib and meloxicam.; J Gastroenterol(Epub ahead of print) (2011)
• 原著論文17: Ogata H, Hibi T,et al.; Double-blind, placebo-controlled trial of oral tacrolimus (FK506) in the management of hospitalized patients with steroid-refractory ulcerative colitis; Inflamm Bowel Dis(Epub ahead of print) (2011)
• 原著論文18: Bessho R, Ogata H,Hibi T, et al.; Currelation between endocytoscopy and conventional histopathology in microstructural features of ulcerative colitis; J Gastroenterol , 46 , 1197-1202 (2011)
• 原著論文19: Miyoshi J, Ogata H, Hibi T,et al.; Ectopic expression of blood type antigens in inflamed mucosa with higher incidence of FUT2 secretor status in colonic Crohn's disease; J Gastroenterol , 46 , 1056-1063 (2011)
• 原著論文20: Sujino T, Ogata H, Hibi T,et al.; Regulatory T Cells Suppress Development of Colitis, Blocking Differentiation of T-Helper 17 Into Alternative T-Helper 1 Cells; Gastroenterology , 141 , 1014-1023 (2011)

公開日・更新日

• 公開日: 2014-05-22
• 更新日: 2016-05-26

収支報告書

• 文献番号: 201128029Z