ヒト幹細胞を用いた細胞・組織加工医薬品等の品質及び安全性の確保のあり方に関する研究

文献情報

• 文献番号: 201034062A
• 報告書区分: 総括
• 研究課題名: ヒト幹細胞を用いた細胞・組織加工医薬品等の品質及び安全性の確保のあり方に関する研究
• 課題番号: H20-医薬・指定-028
• 研究年度: 平成22(2010)年度
• 研究代表者(所属機関): 早川 堯夫(近畿大学 薬学総合研究所)

研究分担者(所属機関)

• 梅澤　明弘(国立成育医療センター　生殖医療研究部)
• 山中　伸弥(京都大学　物質-細胞統合システム拠点iPS細胞研究センター)
• 小澤　敬也(自治医科大学　医学部内科学講座血液学部門・遺伝子治療)
• 大和　雅之(東京女子医科大学　医学部先端生命医科学系先行・再生医工学専攻)
• 松山　晃文(財団法人先端医療振興財団　先端医療センター研究所・膵島肝臓再生研究グループ)
• 佐藤　陽治(国立医薬品食品衛生研究所　遺伝子細胞医薬部)
• 澤　芳樹(大阪大学　大学院医学系研究科・外科学講座・心臓血管外科学)

• 研究区分: 厚生労働科学研究費補助金 健康安全確保総合研究分野 医薬品・医療機器等レギュラトリーサイエンス総合研究
• 研究開始年度: 平成20(2008)年度
• 研究終了予定年度: 平成22(2010)年度
• 研究費: 32,500,000円
• 研究者交替、所属機関変更: -

研究報告書（概要版）

研究目的

ヒトの臓器や組織の確保が難しいわが国の医療状況下において、細胞・組織加工医薬品等による再生医療の実用化への期待が高まっている。本研究は、ヒト幹細胞の細胞・組織加工医薬品等への利用に関連した学問・技術の進歩、倫理上の重要ポイント、各種規制、国際動向等を調査・研究し、適切な品質・安全性等の評価及び確保のあり方を提示することにより、ヒト幹細胞由来製品の実用化推進に寄与することを目的とする。

研究方法

ヒト間葉系幹細胞等を中心とする体性幹細胞、iPS細胞、ES細胞などに由来する製品の薬事法下での臨床応用に向けて、研究・開発、確認申請、評価等を効率的、効果的、合理的に行う上で、必要と思われる技術、製造方法、特性解析方法、品質管理方法及び安定性評価に関する具体的留意事項、並びに安全性及び有効性の評価に関してどのようなアプローチやデータが必要かについて、前年度までの成果を踏まえ、一定の結論を得るべく調査及び研究を行った。

結果と考察

平成20-21年度の研究から、 研究目的達成のためには、原材料となる各種ヒト幹細胞の種類（体性幹細胞、iPS細胞、ES細胞）及び自己細胞由来か同種細胞由来かを踏まえた製品別に特化した品質及び安全性等のあり方をそれぞれ検討すること、先行して通知された親指針とも云うべき「ヒト（自己/同種）由来細胞・組織加工医薬品等の品質及び安全性の確保に関する指針（自己指針：薬食発第0208003号、同種指針：薬食発第0912006号）」をもとに由来する細胞別の指針案を作成することが適切との方向性が出された。これを受けてヒト（自己/同種）体性幹細胞、ヒト（自己/同種）iPS（様）細胞、ヒトES細胞にそれぞれ由来する医薬品等の品質及び安全性の確保に関する５つの指針案を作成し、専門誌に中間報告として公表した。この中間報告に対するコメント、海外の動向や学問・技術の進歩等を踏まえて、さらに綿密な検討を加え、５指針に関する最終案を提示した。

結論

ヒト自己及び同種体性幹細胞、ヒト自己及び同種iPS（様）細胞、ES細胞由来医薬品等に特化した品質及び安全性の確保に関する５つの指針案を作成した。また、その背景となる考え方や評価技術、留意事項について明らかにした。これらの研究成果は、我が国におけるヒト幹細胞由来製品の実用化を効率的、効果的、合理的に推進させるために多大な貢献をすると期待される。

公開日・更新日

• 公開日: 2011-05-31
• 更新日: -

文献情報

• 文献番号: 201034062B
• 報告書区分: 総合
• 研究課題名: ヒト幹細胞を用いた細胞・組織加工医薬品等の品質及び安全性の確保のあり方に関する研究
• 課題番号: H20-医薬・指定-028
• 研究年度: 平成22(2010)年度
• 研究代表者(所属機関): 早川 堯夫(近畿大学 薬学総合研究所)

研究分担者(所属機関)

• 梅澤　明弘(国立成育医療センター　生殖医療研究部)
• 山中　伸弥(京都大学　物質-細胞統合システム拠点 iPS細胞研究センター)
• 小澤　敬也(自治医科大学　医学部内科学講座血液学部門)
• 大和　雅之(東京女子医科大学　先端生命医科学研究所)
• 松山　晃文(財団法人先端医療振興財団　先端医療センター研究所　膵島肝臓再生研究グループ)
• 山口　照英(国立医薬品食品衛生研究所　生物薬品部)
• 佐藤　陽治(国立医薬品食品衛生研究所　遺伝子細胞医薬部)
• 澤　芳樹(大阪大学　大学院医学系研究科　外科学講座)

• 研究区分: 厚生労働科学研究費補助金 健康安全確保総合研究分野 医薬品・医療機器等レギュラトリーサイエンス総合研究
• 研究開始年度: 平成20(2008)年度
• 研究終了予定年度: 平成22(2010)年度
• 研究者交替、所属機関変更: -

研究報告書（概要版）

研究目的

本研究は、ヒト幹細胞の細胞・組織加工医薬品等への利用に関連した学問・技術の進歩、倫理上の重要ポイント、各種規制、国際動向等を調査・研究し、適切な品質・安全性等の評価及び確保のあり方を提示することにより、ヒト幹細胞由来製品の実用化推進に寄与することを目的とする。

研究方法

ヒト体性幹細胞、iPS細胞、ES細胞などに由来する製品の薬事法下での臨床応用に向けて、研究・開発、確認申請、評価等を効率的、効果的、合理的に行う上で、必要と思われる技術、製造方法、特性解析方法、品質管理方法及び安定性評価に関する具体的留意事項、並びに安全性及び有効性の評価に関してどのようなアプローチやデータが必要か、などについて調査及び研究を行った。

結果と考察

平成20年度の研究結果から、ヒト幹細胞由来製品の実用化の推進を図るためには、原材料となる幹細胞の種類（体性幹細胞、iPS細胞、ES細胞）及び自己細胞か同種細胞かをもとに製品を分け、それぞれのケースに必要と思われる技術、製造方法、特性解析方法、品質管理方法及び安定性評価に関する留意事項や安全性及び有効性評価のあり方に関する指針を作成することが適切との方向性を定めた。この方向性と科学的原則の一貫性という観点から、平成21年度は、先年通知された基本指針とも云うべき「ヒト（自己/同種）由来細胞・組織加工医薬品等の品質及び安全性の確保に関する指針（自己指針：薬食発第0208003号、同種指針：薬食発第0912006号）」をもとに、ヒト（自己/同種）体性幹細胞、 ヒト（自己/同種）iPS（様）細胞、ヒトES細胞に関するそれぞれの指針案（中間報告）を作成し、背景となる考え方や説明を盛り込み、日本再生医療学会誌に5つの論文として公表した。平成22年度は、中間報告に対するコメント、海外の動向や学問・技術の進歩等を踏まえて、さらに綿密な検討を加え、５指針に関する最終案を提示した。

結論

ヒト自己及び同種体性幹細胞、ヒト自己及び同種iPS（様）細胞、ES細胞由来医薬品等に特化した品質及び安全性の確保に関する５つの指針案を作成した。また、その背景となる考え方や評価技術、留意事項について明らかにした。これらの研究成果は、我が国におけるヒト幹細胞由来製品の実用化を効率的、効果的、合理的に推進させるために大きく貢献をすると期待される。

公開日・更新日

• 公開日: 2011-05-31
• 更新日: -

行政効果報告

• 文献番号: 201034062C

成果

• 専門的・学術的観点からの成果: ヒト幹細胞加工医薬品等の品質及び安全性の確保策は、原材料となる幹細胞の種類（体性幹細胞、iPS細胞、ES細胞）及び自己又は同種細胞の特性並びに製品への加工法の違いを考慮する必要がある。本研究では、各ケースに必要と思われる技術、製法、特性解析、品質管理及び安定性評価上の留意事項、非臨床安全性・有効性試験や評価のあり方に関する５つの指針案を作成した。中間案は専門的・学術的観点からの解説と共に日本再生医療学会誌に５つの論文として公表し、関係者から大きな反響があった。
• 臨床的観点からの成果: 本研究では、ヒト自己及び同種体性幹細胞、ヒト自己及び同種iPS（様）細胞及びES細胞加工医薬品等について薬事法下での治験開始（FIM）及び承認申請に当たって必要な品質・安全性面での確保要件や確保策、非臨床試験のあり方を示した。このような指針は世界に類が無く、臨床応用に向けて特定細胞に由来する製品の開発、評価等を効率的、効果的、合理的に行う上できわめて有用と考えられる。成果は、ヒト幹細胞加工製品の臨床応用の推進に多大に貢献するものであり、学術的・国際的・社会的意義は高いと考えられる。
• ガイドライン等の開発: 「ヒト（自己）由来細胞・組織加工医薬品等の品質及び安全性の確保に関する指針（薬食発第0208003号）」をもとに、(1)ヒト（自己）体性幹細胞及び(2)ヒト（自己）iPS細胞加工医薬品等に関する２指針案を作成、また、「ヒト（同種）指針（薬食発第0912006号）」をもとに、(3)ヒト（同種）体性幹細胞、(4)ヒトES細胞及び(5)ヒト（同種）iPS細胞加工医薬品等に関する３指針案を作成した。これらは既存の行政指針と科学的原則の一貫性を保持しつつ個別に進化した指針やQ/Aの発出に繋がる。
• その他行政的観点からの成果: ヒト幹細胞加工製品の実用化を効果的に推進させるには、開発早期から各種製品の種類や特性等に留意しつつ実用化に必要な要件について研究者、企業、規制担当者が認識を共有していることがきわめて重要である。本研究において５つの指針案やその背景となる科学的考え方が示されたことは、直接的には行政指針等の発出のもととなるとともに、薬事戦略相談から治験、承認審査に至る過程の中での規制担当者による適切な運用に繋がり、厚生労働行政に多大に貢献する成果といえる。
• その他のインパクト: ヒト自己及び同種体性幹細胞、ヒト自己及び同種iPS（様）細胞、ES細胞加工医薬品等に特化した品質及び安全性の確保に関する５つの指針は関係者から待望されている。中間報告案を日本再生医療学会誌に５件の論文として公表したが、既に関係者はこれらを貴重な参考文献として研究開発に活用しようとしている。また、いくつかのマスコミにも報道された（例：日経03/09/2010朝刊）。学会やシンポジウムでの講演依頼も多く、研究成果は社会的にも大きなインパクトを与えている。

発表件数

• 原著論文（和文）: 20件
• 原著論文（英文等）: 104件
• その他論文(和文): 9件
• その他論文(英文等): 2件
• 学会発表(国内学会): 12件
• 学会発表(国際学会等): 4件
• その他成果(特許の出願): 1件 ; 「出願」計1件
• その他成果(特許の取得): 0件
• その他成果(施策への反映): 9件 ; 【ヒト幹細胞由来製品の品質及び安全性の確保に関する５つの指針】の草案作成 ５件 政策提言 ４件
• その他成果(普及・啓発活動): 5件

特許

• 特許の名称: 脂肪組織由来体性幹細胞の製造方法
• 詳細情報: 分類: ; 特許番号: 特願2012-155584 ; 発明者名: 森山 博由、森山 麻里子、松山 晃文、早川 堯夫 ; 権利者名: 森山 博由、森山 麻里子、松山 晃文、早川 堯夫、近畿大学. ; 出願年月日: 20120711 ; 国内外の別: 国内

主な原著論文20編（論文に厚生労働科学研究費の補助を受けたことが明記された論文に限る）

• 原著論文1: 早川堯夫，梅澤明弘，山中伸弥, 他; ヒト幹細胞を用いた細胞・組織加工医薬品等の品質及び安全性確保に関する研究 （その１） ヒト（自己）体性幹細胞加工医薬品等の品質及び安全性の確保に関する指針案（中間報告）; 再生医療 , 9 (1) , 116-127 (2010)
• 原著論文2: 早川堯夫，梅澤明弘，山中伸弥, 他; ヒト幹細胞を用いた細胞・組織加工医薬品等の品質及び安全性確保に関する研究 （その２） ヒト（同種）体性幹細胞加工医薬品等の品質及び安全性の確保に関する指針案（中間報告）; 再生医療 , 9 (1) , 128-138 (2010)
• 原著論文3: 早川堯夫，梅澤明弘，山中伸弥, 他; ヒト幹細胞を用いた細胞・組織加工医薬品等の品質及び安全性確保に関する研究 （その３） ヒト（自己）iPS（様）細胞加工医薬品等の品質及び安全性の確保に関する指針案（中間報告）; 再生医療 , 9 (1) , 139-151 (2010)
• 原著論文4: 早川堯夫，梅澤明弘，山中伸弥, 他; ヒト幹細胞を用いた細胞・組織加工医薬品等の品質及び安全性確保に関する研究 （その４） ヒト（同種）iPS（様）細胞加工医薬品等の品質及び安全性の確保に関する指針案（中間報告）; 再生医療 , 9 (1) , 152-165 (2010)
• 原著論文5: 早川堯夫，梅澤明弘，山中伸弥, 他; ヒト幹細胞を用いた細胞・組織加工医薬品等の品質及び安全性確保に関する研究 （その５） ヒトES細胞加工医薬品等の品質及び安全性の確保に関する指針案（中間報告）; 再生医療 , 9 (1) , 166-180 (2010)
• 原著論文6: Tashiro K, Inamura M, Kawabata K, et al.; Efficient Adipocyte and Osteoblast Differentiation From Mouse Induced Pluripotent Stem Cells By Adenoviral Transduction.; Stem Cells , 27 (8) , 1802-1811 (2009)
• 原著論文7: Tashiro K., Kondo A., Kawabata K., et al.; Efficient osteoblast differentiation from mouse bone marrow stromal cells with polylysin-modified adenovirus vectors.; Biochem. Biophys. Res. Commun , 379 (1) , 127-132 (2009)
• 原著論文8: Itoh S., Hachisuka A., Kawasaki N., et al.; Glycosylation analysis of IgLON family proteins in rat brain by liquid chromatography and multiple-stage mass spectrometry; Biochemistry , 47 (38) , 10132-10154 (2008)
• 原著論文9: Sakurai F., Nakamura S., Akitomo K., et al.; Transduction properties of adenovirus serotype 35 vectors after intravenous administration in nonhuman primates; Mol. Ther , 16 (4) , 726-733 (2008)
• 原著論文10: Inamura M., Kawabata K., Takayama K., et al; Efficient generation of hepatoblasts from human ES cells and iPS cells by transient overexpression of homeobox gene HEX.; Mol. Ther , 19 (2) , 400-407 (2011)
• 原著論文11: Toyoda M., Yamazaki-Inoue M., Itakura Y., et al.; Lectin microarray analysis of pluripotent and multipotent stem cells.; Genes Cells , 16 (1) , 1-11 (2011)
• 原著論文12: Nishino K., Toyoda M., Yamazaki-Inoue M., et al.; Defining hypo-methylated regions of stem cell-specific promoters in human iPS cells derived from extra-embryonic amnions and lung fibroblasts.; PLoS One , 5 (9) , 13017-13026 (2010)
• 原著論文13: Haraguchi Y., Sekine W., Shimizu T., et al.; Development of a new assay system for evaluating the permeability of various substances through three-dimensional tissue.; Tissue Eng Part C Methods. , 16 (4) , 685-692 (2010)
• 原著論文14: Zhu W., Shiojima I., Ito Y., et al; IGFBP-4 is an inhibitor of canonical Wnt signalling required for cardiogenesis.; Nature , 454 (7202) , 345-349 (2008)
• 原著論文15: Meguro, A., Ozaki, K., Oh, I., et al.; IL-21 is critical for GVHD in a mouse model. ; Bone Marrow Transplant , 45 (4) , 723-729 (2010)
• 原著論文16: Tsuji, O., Miura, K., Okada, Y., et al.; Therapeutic potential of appropriately evaluated safe-induced pluripotent stem cells for spinal cord injury.; PNAS , 107 (28) , 12704-12709 (2010)
• 原著論文17: Sato, S., Yagi, S., Arai, Y., et al. ; Genome-wide DNA methylation profile of tissue-dependent and differentially methylated regions (T-DMRs) residing in mouse pluripotent stem cells.; Genes Cells , 15 (6) , 607-618 (2010)
• 原著論文18: Miura, K., Okada, Y., Aoi, T., et al. ; Variation in the safety of induced pluripotent stem cell lines.; Nature Biotechnology , 27 (8) , 743-745 (2009)
• 原著論文19: Sakamoto K., Hiraiwa M., Saito M., et al.; Protective effect of all-trans retinoic acid on NMDA-induced neuronal cell death in rat retina. ; Eur J Pharmacol. , 635 (1) , 56-61 (2010)
• 原著論文20: Tanabe S., Sato Y., Suzuki T., et al.; Gene expression profiling of human mesenchymal stem cells for identification of novel markers in early- and late-stage cell culture.; J Biochem. , 144 (3) , 399-408 (2008)

公開日・更新日

• 公開日: 2018-06-21
• 更新日: -

収支報告書

• 文献番号: 201034062Z
• 報告年月日: 2012年12月23日

収入

• (1)補助金交付額: 32,500,000円
• (2)補助金確定額: 32,500,000円
• 差引額 [(1)-(2)]: 0円

支出

研究費 (内訳)	直接研究費	物品費	0円
		人件費・謝金	0円
		旅費	0円
		その他	0円
	間接経費		0円
	合計		0円

備考

備考

自己資金の充当

公開日・更新日

• 公開日: 2017-05-30
• 更新日: -