急性脳炎・脳症のグルタミン酸受容体自己免疫病態の解明・早期診断・治療法確立に関する臨床研究

文献情報

• 文献番号: 201027066A
• 報告書区分: 総括
• 研究課題名: 急性脳炎・脳症のグルタミン酸受容体自己免疫病態の解明・早期診断・治療法確立に関する臨床研究
• 課題番号: H20-こころ・一般-021
• 研究年度: 平成22(2010)年度
• 研究代表者(所属機関): 高橋 幸利(独立行政法人国立病院機構 静岡てんかん・神経医療センター 臨床研究部)

研究分担者(所属機関)

• 庄司　紘史(国際医療福祉大学福岡リハビリテーション学部、臨床神経内科学)
• 湯浅　龍彦(医療法人社団木下会鎌ヶ谷総合病院千葉神経難病医療センター・難病脳内科)
• 熊本　俊秀(大分大学医学部総合内科学第３講座、臨床神経内科学)
• 岡本　幸市(群馬大学大学院医学系研究科脳神経内科学、神経内科学，神経病理学)
• 森島　恒雄(岡山大学大学院医歯薬学総合研究科、小児科学)
• 田中　惠子(金沢医科大学脳脊髄神経治療学（神経内科学）)
• 犬塚　貴(岐阜大学医学系研究科神経統御学講座 神経内科・老年学分野)
• 中島　健二(鳥取大学医学部脳神経医科学講座脳神経内科学分野・神経内科)
• 米田　誠(福井大学第二内科(神経内科)、臨床神経内科学)
• 森　寿(富山大学大学院医学薬学研究部、分子神経科学、（富山大学）)
• 吉川　哲史(藤田保健衛生大学・小児科、小児科学)
• 渡邊　修(鹿児島大学大学院医歯学総合研究科　神経内科・老年病学)
• 市山　高志(山口大学大学院医学系研究科小児科学分野、感染免疫・神経免疫)

• 研究区分: 厚生労働科学研究費補助金 疾病・障害対策研究分野 障害者対策総合研究
• 研究開始年度: 平成20(2008)年度
• 研究終了予定年度: 平成22(2010)年度
• 研究費: 18,000,000円
• 研究者交替、所属機関変更: -

研究報告書（概要版）

研究目的

辺縁系症状で発病する急性脳炎・脳症には複数の病態が存在し、個々の病態の解明、鑑別診断の確立、病態ごとの固有の治療法の開発が望まれている。

研究方法

多施設共同研究のための症例登録基準に合わせて前方視的に幅広く急性辺縁系脳炎・脳症の症例を集積し、自己抗体等の測定は施設で分担して行った。

結果と考察

【NMDA型GluR抗体測定法の感度】非傍腫瘍性NHALEにおける髄液中抗GluRε2抗体（イムノブロット法IgG）の陽性率は33.7％、髄液中抗GluRε2抗体（イムノブロット法IgM）の陽性率は27.5％、抗GluRε2-NT2抗体の陽性率は77.5％、抗GluRε2-CT抗体の陽性率は83.3％、抗GluRζ1-NT抗体の陽性率は56.9％、抗GluRζ1-CT抗体の陽性率は71.4％、抗GluRδ2-NT抗体の陽性率は70.8％、抗GluRδ2-CT抗体の陽性率は71.4％で、Dalmau法のcell-based assayの陽性率は75.0％であった。
【抗NMDA型GluR抗体の臨床的意義】非傍腫瘍性NHALEにおいて、抗GluRε2（NR2B）抗体、抗GluRζ1（NR1）抗体、抗GluRε2抗体を測定したところ、病勢と比例して変動していると思われるのはNMDA型GluRである抗GluRε2抗体及び抗GluRζ1抗体のみであった。中枢神経系で主に吸着するのは抗GluRe2抗体で、その吸着は抗体濃度に比例して回復期まで持続することが推定され、抗GluRζ1抗体は初期に吸着が起こるが、20日以降は吸着が少なくなることが推測された。
【抗NMDA型GluR抗体の基礎的意義】抗GluRε2抗体陽性NHALE患者髄液による培養ラット胎児神経細胞の10DIVでのアポトーシスへの影響の検討では、髄液全体ではアポトーシスの増加が、髄液IgG分画ではアポトーシスの抑制がみられた。抗NMDA受容体抗体陽性髄液が海馬ニューロンの長期増強誘導（LTP）を抑制することを明らかにした。
【抗VGKC抗体陽性辺縁系脳炎】本邦抗VGKC抗体陽性辺縁系脳炎では、およそ6割がVGKC複合体の構成分子であるLeucine-rich glioma-inactivated 1 (LGI1)に対する抗体を有していた。

結論

NHALE患者髄液IgGはNMDA型GluRを内在化し、興奮毒性を抑制し、アポトーシスを防ぎ、脳を守る作用があるが、髄液中のIgG以外の成分はアポトーシスを促進し、興奮毒性などをもたらしている可能性が明らかとなった。

公開日・更新日

• 公開日: 2011-05-27
• 更新日: -

文献情報

• 文献番号: 201027066B
• 報告書区分: 総合
• 研究課題名: 急性脳炎・脳症のグルタミン酸受容体自己免疫病態の解明・早期診断・治療法確立に関する臨床研究
• 課題番号: H20-こころ・一般-021
• 研究年度: 平成22(2010)年度
• 研究代表者(所属機関): 高橋 幸利(独立行政法人国立病院機構 静岡てんかん・神経医療センター 臨床研究部)

研究分担者(所属機関)

• 湯浅　龍彦(医療法人社団木下会鎌ヶ谷総合病院千葉神経難病医療センター・難病脳内科)
• 庄司　紘史(国際医療福祉大学福岡リハビリテーション学部、臨床神経内科学)
• 岡本　幸市(群馬大学大学院医学系研究科脳神経内科学、神経内科学，神経病理学)
• 熊本　俊秀(大分大学医学部総合内科学第３講座、臨床神経内科学)
• 森島　恒雄(岡山大学大学院医歯薬学総合研究科、小児科学)
• 田中　惠子(金沢医科大学脳脊髄神経治療学（神経内科学）)
• 犬塚　貴(岐阜大学医学系研究科神経統御学講座 神経内科・老年学分野)
• 中島　健二(鳥取大学医学部脳神経医科学講座脳神経内科学分野・神経内科)
• 森　寿(富山大学大学院医学薬学研究部、分子神経科学、（富山大学）)
• 市山　高志(山口大学大学院医学系研究科小児科学分野、感染免疫・神経免疫)
• 米田　誠(福井大学第二内科(神経内科)、臨床神経内科学)
• 吉川　哲史(藤田保健衛生大学・小児科、小児科学)
• 渡邊　修(鹿児島大学大学院医歯学総合研究科　神経内科・老年病学)

• 研究区分: 厚生労働科学研究費補助金 疾病・障害対策研究分野 障害者対策総合研究
• 研究開始年度: 平成20(2008)年度
• 研究終了予定年度: 平成22(2010)年度
• 研究者交替、所属機関変更: -

研究報告書（概要版）

研究目的

辺縁系症状で発病する急性脳炎・脳症には複数の病態が存在し、個々の病態の解明、鑑別診断の確立、病態ごとの固有の治療法の開発が望まれている。

研究方法

多施設共同研究のための症例登録基準に合わせて前方視的に幅広く急性辺縁系脳炎・脳症の症例を集積し、自己抗体等の測定は施設で分担して行った。

結果と考察

【疫学】鳥取県における前向き調査で、非傍腫瘍性非ヘルペス性急性辺縁系脳炎（NHALE）症例を主体とする傍感染性脳炎・脳症の罹患率は2.2/100万人年であった。
【診断スキーム】「急性辺縁系脳炎等の自己免疫介在性脳炎・脳症」の診断スキームに、①疫学②発病初期の発作症状③MRI拡散強調画像④抗GluRε2抗体⑤サイトカイン⑥血液脳関門機能⑦神経病理所見⑧予後⑨橋本脳症を加え、16項目34頁をHPに公開した。
【NMDA型GluR抗体測定法の感度】非傍腫瘍性NHALEにおける髄液中抗GluRε2抗体（イムノブロット法IgG）の陽性率は33.7％、髄液中抗GluRε2抗体（イムノブロット法IgM）の陽性率は27.5％、抗GluRε2-NT2抗体の陽性率は77.5％、抗GluRε2-CT抗体の陽性率は83.3％、抗GluRζ1-NT抗体の陽性率は56.9％、抗GluRζ1-CT抗体の陽性率は71.4％、抗GluRδ2-NT抗体の陽性率は70.8％、抗GluRδ2-CT抗体の陽性率は71.4％で、Dalmau法のcell-based assayの陽性率は75.0％であった。
【抗NMDA型GluR抗体の基礎的意義】抗GluRε2抗体陽性NHALE患者髄液による培養ラット胎児神経細胞の10DIVでのアポトーシスへの影響の検討では、髄液全体ではアポトーシスの増加が、髄液IgG分画ではアポトーシスの抑制がみられた。抗NMDA受容体抗体陽性髄液が海馬ニューロンの長期増強誘導（LTP）を抑制することを明らかにした。
【NHALEの血液脳関門病態】非傍腫瘍性NHALE急性期での血清MMP-9、MMP-9/TIMP-1比高値および血清TIMP-1低値は、血液脳関門機能の低下を示唆した。回復期でも血清MMP-9、MMP-9/TIMP-1比高値および血清TIMP-1低値であり、血液脳関門機能の低下は長期間持続することが示唆された。

結論

NHALE患者髄液IgGはNMDA型GluRを内在化し、興奮毒性を抑制し、アポトーシスを防ぎ、脳を守る作用があるが、髄液中のIgG以外の成分はアポトーシスを促進し、興奮毒性などをもたらしている可能性が明らかとなった。

公開日・更新日

• 公開日: 2011-06-20
• 更新日: -

行政効果報告

• 文献番号: 201027066C

成果

• 専門的・学術的観点からの成果: NHALE患者髄液IgGは主にシナプス外のNMDA型GluRを内在化し、興奮毒性を抑制し、アポトーシスを防ぎ、脳を守る作用があるが、髄液中のIgG以外の成分のgranzyme Bなどはアポトーシスを促進し、興奮毒性などをもたらしている可能性が明らかとなった。
• 臨床的観点からの成果: イムノブロット法による髄液中抗GluRε2抗体の陽性率は約30％と低いが、ELISAによるGluRε2のN末ドメイン抗体の陽性率は77.5％、ELISAによるGluRζ1のN末ドメイン抗体の陽性率は56.9％、Dalmau法のcell-based assayの陽性率は75.0％であったことから、ELISAによるGluRε2のN末抗体はDalmau法とほぼ同等の感度を有すると思われ、診断に有用である。2013年cell-based assayを当センターでも可能にした。
• ガイドライン等の開発: これまでに分かった知見の一部は「急性辺縁系脳炎等の自己免疫介在性脳炎・脳症」の診断スキーム（http://www.shizuokamind.org/images/stories/pdf/06-1-2-15.pdf）に盛り込んだ。
• その他行政的観点からの成果: 該当なし
• その他のインパクト: 市民シンポジウム; 「今話題の脳炎脳症について-インフルエンザ脳症、ヘルペス脳炎、非ヘルペス性辺縁系脳炎-」を開催した。; 日時： 2010年11月20日（土）13：00-16：30 ; 場所：東京ステーションコンファレンス、5階 501AB

発表件数

• 原著論文（和文）: 69件
• 原著論文（英文等）: 146件
• その他論文(和文): 157件
• その他論文(英文等): 5件
• 学会発表(国内学会): 307件
• 学会発表(国際学会等): 41件
• その他成果(特許の出願): 0件 ; 「出願」「取得」計2件
• その他成果(特許の取得): 0件
• その他成果(施策への反映): 0件
• その他成果(普及・啓発活動): 1件

特許

• 特許の名称: 「抗体測定方法及び小脳炎の診断マーカー」
• 詳細情報: 分類: ; 特許番号: 特願2009－98435 ; 発明者名: 高橋幸利 ; 権利者名: 財団法人ヒューマンサイエンス振興財団 ; 出願年月日: 20090414 ; 国内外の別: 国内

主な原著論文20編（論文に厚生労働科学研究費の補助を受けたことが明記された論文に限る）

• 原著論文1: Kiyoshi Egawa, Yukitoshi Takahashi, Yuko Kubota et al.; Electroclinical Features of Epilepsy in Patients with Juvenile Type Dentatorubral-pallidoluysian Atrophy,; Epilepsia , 49 (12) , 2041-2049 (2008)
• 原著論文2: Yukiko Fujita, Yuji Mizuno, Masamitsu Takatama et al. ; Anterior horn cells with abnormal TDP-43 immunoreacitivities show fragmentation of the Golgi apparatus in ALS.; Journal of Neurogical Science , 269 , 30-34 (2008)
• 原著論文3: Takashi Ichiyama, Takeshi Matsushige, Pater Siba et al.; Cerebrospinal fluid levels of matrix metalloproteinase-9 and tissue inhibitor of metalloproteinase-1 in subacute sclerosing panencephalitis.; Journal of Infection , 56 , 376-380 (2008)
• 原著論文4: Ichiyama Takashi, Hiroshi Shoji, Yukitoshi Takahashi et al.; Cerebrospinal fluid levels of cytokines in non-herpetic acute limbic encephalitis: Comparison with herpes simplex encephalitis; Cytokine , 44 , 149-153 (2008)
• 原著論文5: Takeshi Matsushige, Takashi Ichiyama, Banu Anlar et al.; CFS neurofilament and soluble TNF receptor 1 lenels in subacute sclerosing panencephalitis.; Journal of Neuroimmunology , 205 , 155-159 (2008)
• 原著論文6: Okamoto K, Yamazaki T, Banno H et al.; Neuropathological studies of patients with possible non-herpetic acute limbic encephalitis and so-called acute juvenile female non-herpetic encephalitis.; Internal Medicine , 47 , 231-236 (2008)
• 原著論文7: K.Wada-Isoe, M.Kusumi, T.Kai et al.; Epidemiological study of acute encephalitis in Tottori Prefecture,Japan.; European Journal of Neurology , 15 , 1075-1079 (2008)
• 原著論文8: Yukitoshi Takahashi, Jyun Mine, Yuko Kubota et al.; A substantial number of Rasmussen syndrome patients have increased IgG, CD4+ T cells, TNF α, and Granzyme B in CSF; Epilepsia , 50 (6) , 1419-1431 (2009)
• 原著論文9: Ikeda Hiroko, Takahashi Yukitoshi, Yamazaki Etsuko et al.; HLA-class І markers in Japanese patients with carbamazepine-induced cutaneous adverse reactions. cutaneous adverse reactions.; Epilepsia , 51 (2) , 297-300 (2010)
• 原著論文10: Seiya Ishibashi, Tsuneo Yamazaki and Koichi Okamoto; Association of autophagy with cholesterol-accumulated compartments in Niemann-Pick disease type C cells.; Journal of Neuroscience , 16 , 954-959 (2009)
• 原著論文11: Kouichi Makioka, Tsuneo Yamazaki, Satoko Kakuda et al; Variations in the effects on synthesis of amyloid beta protein in modulated autophagic conditions; Neurological Research , 31 , 959-968 (2009)
• 原著論文12: Takashi Ichiyama, Yukitoshi Takahashi, Takeshi Matsushige et al.; Serum matrix metalloproteinase-9 and tissue inhibitor of metalloproteinase-1 levels in non-herpetic acute limbic encephalitis.; J Neurol , 256 , 1846-1850 (2009)
• 原著論文13: Tetsushi Yoshikawa, Yoshizo Asano and Yukitoshi Takahashi; Detection of DNA of six human herpesviruses in the cerebrospinal fluid of immunocompetent non-herpetic acute limbic encephalitis patients.; Microbiol Immunol , 54 , 471-474 (2010)
• 原著論文14: Naoko Tachibana, Takashi Shirakawa, Keiko Ishii et al.; Expression of various glutamate receptors including N-methyl-D-aspartatereceptor (NMDAR) in an ovarian teratoma removed from a young femalewith anti-NMDAR encephalitis; Internal Medicine , 49 , 2167-2173 (2010)
• 原著論文15: Kana Tojo, Kazuhito Nitta, Wataru Ishii et al. ; A young man with anti-NMDAR encephalitis following Guillain-Barré syndrome.; Case Rep Neurol , 3 , 7-13 (2010)
• 原著論文16: Kouki Makioka, Tsuneo Yamazaki, Yukio Fujita et al; Involvement of endoplasmic reticulum stress defined by activated unfolded protein response in multiple system atrophy.; Journal of Neurogical Science , 297 , 60-65 (2010)
• 原著論文17: koichi Okamoto, Yukiko Fujita and Yuji Misuno; Pathology of protein synthesis and degradation system in ALS.; Neuropathology , 30 , 189-193 (2010)
• 原著論文18: A.Kimura, Y.Kanoh, T,Sakurai et al. ; Antibodies in patients with neuropsychiatric systemic lupus erythematosus.; Neurology , 74 , 1372-1379 (2010)
• 原著論文19: Haruki Koike, Naoki Atsuta, Hiroaki Adachi et al.; Clinicopathological features of acute autonomic and sensory neuropathy.; Brain , 23 , 1-6 (2010)
• 原著論文20: Masahisa Katsuno, Haruhiko Banno, Keisuke Suzuki et al.; Efficacy and safety of leuprorelin in patients with spinal and bulbar muscular atrophy (JASMITT study): a multicentre, randomised, double-blind,placebo-controlled trial.; Lancet Neurology , 9 , 875-884 (2010)

公開日・更新日

• 公開日: 2015-05-29
• 更新日: 2017-05-23

収支報告書

• 文献番号: 201027066Z