先天性筋無力症候群の診断・病態・治療法開発研究

文献情報

• 文献番号: 201024084A
• 報告書区分: 総括
• 研究課題名: 先天性筋無力症候群の診断・病態・治療法開発研究
• 研究課題名（英字）: -
• 課題番号: H22-難治・一般-028
• 研究年度: 平成22(2010)年度
• 研究代表者(所属機関): 大野 欽司(名古屋大学 大学院医学系研究科)

研究分担者(所属機関)

• 福留　隆泰(長崎川棚医療センター)
• 奥村　彰久(順天堂大学医学部)
• 小牧　宏文(国立精神・神経医療研究センター)

• 研究区分: 厚生労働科学研究費補助金 疾病・障害対策研究分野 難治性疾患克服研究
• 研究開始年度: 平成22(2010)年度
• 研究終了予定年度: 平成22(2010)年度
• 研究費: 15,000,000円
• 研究者交替、所属機関変更: -

研究報告書（概要版）

研究目的

先天性筋無力症候群(congenital myasthenic syndromes, CMS)は、神経筋接合部の先天的分子欠損によって起きる筋力低下と易疲労性を特徴とする疾患群である。研究代表者らはCMSにおける8種類の遺伝子に変異を同定してきた。本研究事業は、本邦におけるCMS症例に対して臨床診断・電気生理検査・遺伝子診断サービスを提供することにより、新規症例の発掘・原因遺伝子変異の同定・分子病態解明研究ならびに制御研究を行うことを目的とした。

研究方法

研究分担者らがそれぞれの症例の主治医と共同して詳細に臨床診断ならびに臨床電気生理学検討を行うことにより症例を発掘した。capillary sequencingにより10種類の既存の遺伝子変異を同定した。また3症例に対してはexome capture resequencing解析を行った。
CMSの遺伝子変異解析は次世代シークエンサ解析を含めて各施設の生命倫理委員会の承認を得て行った。

結果と考察

本邦における13症例のCMSの遺伝子変異検索を行いCOLQ遺伝子変異3例、CHRNB1変異1例、CHRND変異1例、CHRNE変異4例、DOK7変異1例、HSPG2変異1例、PLEC変異1例に加えて、1例において新規CMS原因遺伝子を見出した。またモデル動物実験の段階であるがProtein anchoring therapyの有用性を検証するとともに、このprotein anchoringの系を用いることによりCOLQ遺伝子変異C444Yの病原性をモデル動物により検証することができた。

結論

本研究事業により本邦における13症例のCMSの発掘を行うことができた。一般に遺伝子変異解析は臨床サービスであり研究として成立が困難である。しかし本研究事業を開始することによりまだ13症例のみであるが本邦にもCMS症例が存在すること、しかも、ほとんどが本邦独自の遺伝子変異によるものであることが判明した。さらにCMS症例の同定を行うとともに今回同定をした遺伝子変異の病態分子機構の解明を続ける予定である。

公開日・更新日

• 公開日: 2011-12-27
• 更新日: -

行政効果報告

• 文献番号: 201024084C

成果

• 専門的・学術的観点からの成果: 本研究班は本邦CMSの新規診断ならびに病態解析の中核を担ってきており、その研究成果を本研究班終了後を含めて専門誌に公開を行ってきた (Neurology 2011a; Neurology 2011b; Mol Ther 2012; Hum Mutat 2013; Neurology 2013; Chem Biol Interact 2013; J Mol Neurosci 2013; Sci Rep 2013; Hum Mol Genet 2014; eLS in press)。
• 臨床的観点からの成果: 17症例のCMS症例の臨床・電気生理学診断を行い、12例において遺伝子変異を同定した。CMSは臨床診断が困難で、米国でも本邦でも誤診断症例・未診断症例が多いことを申請者らは経験をしており、今後ともCMSの診断サービス、治療法提示、病態研究、新規治療法開発研究が必要である。現在、精力的にCMS診断を行っている施設は米国、イギリス、フランス、ドイツに各１施設のみであり、本研究班は日本のCMSコアとして確定診断・病態解明に寄与することができた。
• ガイドライン等の開発: 和文・英文総説を含み臨床医が読むことが想定をされる学術誌に多くの成果を発表し、さらに、日本神経学会・日本小児神経学会・小児重症筋無力症研究会など神経筋接合部疾患を専門とする医師が多数集まる場において成果を報告し本邦におけるCMSの存在を広く告知した。
• その他行政的観点からの成果: 診断を行った症例数は希少疾患のなかでも特に少ない疾患と思われるが、日本には存在しない、もしくはきわめて稀と思われていた疾患に罹患をした患者が未診断のままでいることを専門医に広く告知をすることが可能になり、本邦の医療の質の向上に貢献ができた。国立精神神経センターが運用する筋ジストロフィー登録システムRemudyのエクテンションにCMS患者登録システムを含める検討を開始した。
• その他のインパクト: 特記事項はありません。

発表件数

• 原著論文（和文）: 1件
• 原著論文（英文等）: 36件
• その他論文(和文): 8件
• その他論文(英文等): 13件
• 学会発表(国内学会): 33件
• 学会発表(国際学会等): 46件
• その他成果(特許の出願): 0件
• その他成果(特許の取得): 0件
• その他成果(施策への反映): 0件
• その他成果(普及・啓発活動): 0件

主な原著論文20編（論文に厚生労働科学研究費の補助を受けたことが明記された論文に限る）

• 原著論文1: Selcen D, Juel VC, Hobson-Webb LD, et al.; Myasthenic syndrome caused by plectinopathy; Neurology , 76 (4) , 327-336 (2011); 10.1212/WNL.0b013e31820882bd
• 原著論文2: Fu Y, Masuda A, Ito M, et al.; AG-dependent 3'-splice sites are predisposed to aberrant splicing due to a mutation at the first nucleotide of an exon; Nucleic Acids Res , 39 (10) , 4396-4404 (2011); 10.1093/nar/gkr026
• 原著論文3: Kawakami Y, Ito M, Hirayama M, et al.; Anti-MuSK autoantibodies block binding of collagen Q to MuSK; Neurology , 77 (20) , 1819-1826 (2011); 10.1212/WNL.0b013e318237f660
• 原著論文4: Masuda A, Andersen HS, Doktor TK, et al.; CUGBP1 and MBNL1 preferentially bind to 3’ UTRs and facilitate mRNA decay; Sci Rep , 2 , 209-209 (2012); 10.1038/srep00209
• 原著論文5: Yoshinaga H, Sakoda S, Good J M, et al.; A novel mutation in SCN4A causes severe myotonia and school-age-onset paralytic episodes; J Neurol Sci , 315 (1-2) , 15-19 (2012); 10.1016/j.jns.2011.12.015
• 原著論文6: Matsuura T, Minami N, Arahata H, et al.; Myotonic dystrophy type 2 is rare in the Japanese population; J Hum Genet , 57 (3) , 219-220 (2012); 10.1038/jhg.2011.152
• 原著論文7: Ito M, Suzuki Y, Okada T, et al.; Protein-anchoring strategy for delivering acetylcholinesterase to the neuromuscular junction; Mol Ther , 20 (7) , 1384-1392 (2012); 10.1038/mt.2012.34
• 原著論文8: Kurosaki T, Ueda S, Ishida T, et al.; The unstable CCTG repeat responsible for myotonic dystrophy type 2 originates from an AluSx element insertion into an early primate genome; PLOS ONE , 7 (6) , e38379-e38379 (2012); 10.1371/journal.pone.0038379
• 原著論文9: Yamashita Y, Matsuura T, Shinmi J, et al.; Four parameters increase the sensitivity and specificity of the exon array analysis and disclose twenty-five novel aberrantly spliced exons in myotonic dystrophy; J Hum Genet , 57 (6) , 368-374 (2012); 10.1038/jhg.2012.37
• 原著論文10: Ishigaki S, Masuda A, Fujioka Y, et al.; Position-dependent FUS-RNA interactions regulate alternative splicing events and transcriptions; Sci Rep , 2 , 529-529 (2012); 10.1038/srep00529
• 原著論文11: Yamamoto R, Matsushita M, Kitoh H, et al.; Clinically applicable antianginal agents suppress osteoblastic transformation of myogenic cells and heterotopic ossifications in mice; J Bone Miner Metab , 31 (1) , 26-33 (2013); 10.1007/s00774-012-0380-2
• 原著論文12: Nakata T, Ito M, Azuma Y, et al.; Mutations in the C-terminal domain of ColQ in endplate acetylcholinesterase deficiency compromise ColQ-MuSK interaction; Hum Mutat , 34 (7) , 997-1004 (2013); 10.1002/humu.22325
• 原著論文13: Fujioka Y, Ishigaki S, Masuda A, et al.; FUS-regulated region- and cell-type-specific transcriptome is associated with cell selectivity in ALS/FTLD; Sci Rep , 3 , 2388-2388 (2013); 10.1038/srep02388
• 原著論文14: Rahman MA, Masuda A, Ohe K, et al.; HnRNP L and hnRNP LL antagonistically modulate PTB-mediated splicing suppression of CHRNA1 pre-mRNA; Sci Rep , 3 , 2931-2931 (2013); 10.1038/srep02931
• 原著論文15: Honda D, Ishigaki S, Iguchi Y, et al.; The ALS/FTLD-related RNA-binding proteins TDP-43 and FUS have common downstream RNA targets in cortical neurons; FEBS Open Bio , 4 , 1-10 (2013); 10.1016/j.fob.2013.11.001
• 原著論文16: Inaguma Y, Hamada N, Tabata H, et al.; SIL1, a causative cochaperone gene of Marinesco-Sjogren syndrome, plays an essential role in establishing the architecture of the developing cerebral cortex; EMBO Mol Med , 6 (3) , 155-295 (2014); 10.1002/emmm.201303069
• 原著論文17: Ohkawara B, Cabrera-Serrano M, Nakata T, et al.; LRP4 third beta-propeller domain mutations cause novel congenital myasthenia by compromising agrin-mediated MuSK signaling in a position-specific manner; Hum Mol Genet , 23 (7) , 1856-1868 (2014); 10.1093/hmg/ddt578
• 原著論文18: Nakayama T, Nakamura H, Oya Y, et al.; Clinical and genetic analysis of the first known Asian family with myotonic dystrophy type 2; J Hum Genet , 59 (3) , 129-133 (2014); 10.1038/jhg.2013.133
• 原著論文19: Kokunai Y, Nakata T, Furuta M, et al.; A Kir3.4 mutation causes Andersen-Tawil syndrome by an inhibitory effect on Kir2.1; Neurology , 82 (12) , 1058-1064 (2014); 10.1212/WNL.0000000000000239

公開日・更新日

• 公開日: 2014-05-22
• 更新日: 2015-06-08

収支報告書

• 文献番号: 201024084Z