新規治療法が開発された小児希少難病の疫学調査と長期フォローアップ体制の確立

文献情報

• 文献番号: 201015021A
• 報告書区分: 総括
• 研究課題名: 新規治療法が開発された小児希少難病の疫学調査と長期フォローアップ体制の確立
• 課題番号: H20-臨床研究・一般-011
• 研究年度: 平成22(2010)年度
• 研究代表者(所属機関): 奥山 虎之(独立行政法人国立成育医療研究センター 臨床検査部)

研究分担者(所属機関)

• 遠藤　文夫(熊本大学　医学薬学研究部)
• 中村　公俊(熊本大学　医学薬学研究部)
• 田中　あけみ(大阪市立大学大学院　医学研究科)
• 鈴木　康之(岐阜大学医学部医学教育開発研究センター)
• 加藤　俊一(東海大学医学部基盤診療学系)
• 矢部　普正(東海大学医学部基盤診療学系)
• 掛江　直子(独立行政法人国立成育医療研究センター研究所　)
• 衛藤　義勝(東京慈恵会医科大学　遺伝病研究講座)

• 研究区分: 厚生労働科学研究費補助金 厚生科学基盤研究分野 医療技術実用化総合研究（臨床研究推進研究）
• 研究開始年度: 平成20(2008)年度
• 研究終了予定年度: 平成22(2010)年度
• 研究費: 45,000,000円
• 研究者交替、所属機関変更: -

研究報告書（概要版）

研究目的

これまで有効な治療手段がなかったライソゾーム病の一部の疾患で、酵素補充療法が開発された。種々の臨床症状の改善が得られるが、中枢神経症状に対して効果が期待できない、病態の進行した症例での治療効果が乏しい、莫大な費用がかかる、などの問題があり、酵素補充療法開発以前の唯一の治療法であった造血幹細胞移植を再評価する動きもある。このような背景を考慮して、本研究を進めた。

研究方法

１：ファブリ病のスクリーニング法の開発とパイロット研究の実施　２：ポンペ病のスクリーニング法の開発とパイロット研究の実施　３：NAG（中性αグルコシダーゼ）活性　３：ムコ多糖症II型に対する造血幹細胞移植の後方視的検討　４：ムコ多糖症IV型のわが国における実態調査。

結果と考察

酵素補充療法は、発症早期あるいは発症前から治療を開始するこることにより、その効果を最大限に引き出すことができる。酵素補充療法の開発前から導入されている治療法として造血幹細胞移植がある。欧米を中心に、適応が認められていなかったムコ多糖症II型に対して、わが国では、相当数のムコ多糖症患者に造血幹細胞移植が行われ、一定の効果があるとされていたが、実態は不明であった。本研究で行った調査により、造血幹細胞移植には限界はあるものの明らかな効果が認められた。酵素補充療法はまだ始まって日が浅いため、これと比較することは難しいが、少なくとも同等の効果があると思われた。今後、造血幹細胞移植の前向き臨床研究で同治療法の効果や酵素補充療法との比較研究を実施する必要がある。

結論

早期発見のための新生児マススクリーニング法の開発をファブリ病およびポンペ病で検討した。技術的な問題は解消し、パイロット研究の段階に至ることができた。しかし、どちらの疾患でも、酵素活性の測定値が正常下限であるが疾患を発症しないPseudodeficiencyの存在も明らかとなった。今後、これらの症例の取扱いは全国レベルでの本格的なスタートにむけて克服すべき重要課題となる。また、欧米ではあまり行われないムコ多糖症II型の造血幹細胞移植の効果について、後方視的な検討を加えた結果、酵素補充療法とほぼ同様な効果があることが示された。酵素補充療法には、高額な治療や週1回の通院の必要性などの問題もあり、造血幹細胞移植も選択肢に加えた形での治療選択に関するガイドラインの必要性が示唆された。さらに、ムコ多糖症IV型の自然歴調査により酵素補充療法の臨床試験の必要性が認識されるに至り、次年度中に予定されている国際共同治験に日本が参加できることが確定した。

公開日・更新日

• 公開日: 2011-09-21
• 更新日: -

文献情報

• 文献番号: 201015021B
• 報告書区分: 総合
• 研究課題名: 新規治療法が開発された小児希少難病の疫学調査と長期フォローアップ体制の確立
• 課題番号: H20-臨床研究・一般-011
• 研究年度: 平成22(2010)年度
• 研究代表者(所属機関): 奥山 虎之(独立行政法人国立成育医療研究センター 臨床検査部)

研究分担者(所属機関)

• 遠藤　文夫(熊本大学　大学院医学薬学研究部)
• 中村　公俊(熊本大学　大学院医学薬学研究部)
• 田中　あけみ(大阪市立大学　大学院医学研究科)
• 鈴木　康之(岐阜大学　医学部医学教育開発研究センター)
• 加藤　俊一(東海大学　医学部基盤診療学系)
• 矢部　普正(東海大学　医学部基盤診療学系)
• 掛江　直子(独立行政法人国立成育医療研究センター研究所)
• 衛藤　義勝(東京慈恵会医科大学遺伝病研究講座)

• 研究区分: 厚生労働科学研究費補助金 厚生科学基盤研究分野 医療技術実用化総合研究（臨床研究推進研究）
• 研究開始年度: 平成20(2008)年度
• 研究終了予定年度: 平成22(2010)年度
• 研究者交替、所属機関変更: -

研究報告書（概要版）

研究目的

これまで安全性の高い有効な治療手段がなかったライソゾーム病の一部の疾患で、酵素補充療法が開発された。種々の臨床症状の改善が得られるが、中枢神経症状に対して効果が期待できない、病態の進行した症例での治療効果が乏しい、莫大な費用がかかる、などの問題があり、酵素補充療法開発以前の唯一の治療法であった造血幹細胞移植を再評価する動きもある。このような背景を考慮して、研究を進めた

研究方法

１）ファブリ病のスクリーニング法の開発とパイロット研究の実施
２）ポンペ病のスクリーニング法の開発とパイロット研究の実施
３）ムコ多糖症II型に対する造血幹細胞移植の後方視的検討
４）ムコ多糖症IV型のわが国における実態

結果と考察

酵素補充療法は、発症早期あるいは発症前から治療を開始するこることにより、その効果を最大限に引き出すことができる。その意味で、新生児マススクリーニング（NBS）の開発は重要である。一方造血幹細胞移植は、ある種のライソゾーム病には効果があるが、日本で最も患者の多いムコ多糖症II型に対しては、適応が認められていなかった。しかし本研究で行った調査により、造血幹細胞移植には一定の効果が認められた。本邦におけるムコ多糖症IV型患者の身体所見の重症度とADLの関係は今まで明らかでなかったが、年齢とともに、ＡＤＬが低下することが明らかとなった。日本でのムコ多糖症IV型の自然歴があきらかになったことにより、酵素補充療法の臨床試験の必要性が認識されるに至り、次年度中に予定されている国際共同治験に日本が参加できることが確定した。

結論

これまで有効な治療手段がなかったライソゾーム病の一部の疾患で、酵素補充療法が開発された。これをうけて、本研究では、早期発見のための新生児マススクリーニング法の開発をファブリ病およびポンペ病で検討し技術的な問題は解消し、パイロット研究の段階に至ることができた。今後、これらの症例の取扱いは全国レベルでの本格的なスタートにむけて克服すべき重要課題となる。また造血幹細胞移植の効果について、酵素補充療法とほぼ同様な効果があることが示された。造血幹細胞移植はリスクの高い治療であるが、酵素補充療法には、高額な治療や週1回の通院の必要性などの問題もあり、治療法の選択を適切にするためのガイドラインの必要性が示唆された。酵素補充療法の臨床試験の必要性が認識されるに至り、次年度中に予定されている国際共同治験に日本が参加できることが確定した。

公開日・更新日

• 公開日: 2011-09-21
• 更新日: -

行政効果報告

• 文献番号: 201015021C

成果

• 専門的・学術的観点からの成果: 早期発見のための新生児マススクリーニング法の開発をファブリ病およびポンペ病で検討した。技術的な問題は解消し、パイロット研究の段階に至ることができた。また、欧米ではあまり行われないムコ多糖症II型の造血幹細胞移植の効果について、後方視的な検討を加えた結果、酵素補充療法とほぼ同様な効果があることが示された。さらに、ムコ多糖症IV型の自然歴調査により酵素補充療法の臨床試験の必要性が認識されるに至り、次年度中に予定されている国際共同治験に日本が参加できることが確定した。
• 臨床的観点からの成果: 新生児マススクリーニングに酵素補充療法が可能なライソゾーム病が適応される基礎を築いた。また、酵素補給療法の開発以前から日本において実施されているムコ多糖症II型に対する造血幹細胞移植の効果が酵素補充療法とほぼ同程度に認められることが明らかとなった。さらに、ドラッグラグを解消するために、ムコ多糖症IV型酵素補充療法の国際共同治験に参加するための準備段階として、我が国におけるムコ多糖症IV型の疫学調査をおこなった。この結果、日本も国際共同治験に参加できることとなり、同医薬品は承認された。
• ガイドライン等の開発: 本研究の成果として、造血幹細胞移植が再評価されたことになる。今後は、造血幹細胞移植と酵素補充療法のどちらを治療法として選択すべきか、あるいは併用が必要な場合はどのような場合かについて検討し、治療ガイドラインとしてまとめる必要がある。
• その他行政的観点からの成果: 酵素補充療法が可能となったライソゾーム病5疾患（ゴーシェ病、ファブリー病、ムコ多糖症I型、ムコ多糖症II型、ポンペ病）の遺伝学的検査および遺伝カウセリングが保険収載された。新生児マススクリーニングへの適応が考慮されるようになった。
• その他のインパクト: NHK教育テレビ福祉ネットワークで、ドラッグラグの問題を取り扱った時に、ムコ多糖症IV型の国際共同治験が小児希少難病としては我が国で初めての試みであり、これがドラッグラグの解消につながることが報道された。本研究の研究代表者が、コメンテーターとして同番組で出演した。

発表件数

• 原著論文（和文）: 11件
• 原著論文（英文等）: 7件
• その他論文(和文): 0件
• その他論文(英文等): 0件
• 学会発表(国内学会): 12件
• 学会発表(国際学会等): 2件
• その他成果(特許の出願): 0件 ; 「出願」「取得」計0件
• その他成果(特許の取得): 0件
• その他成果(施策への反映): 0件
• その他成果(普及・啓発活動): 0件

主な原著論文20編（論文に厚生労働科学研究費の補助を受けたことが明記された論文に限る）

• 原著論文1: Okuyama T, Tanaka A, Suzuki Y,etal.; Japan Elaprase((R)) Treatment (JET) study:Idursulfase enzyme replacement therapy in adult patients with attenuated Hunter syndrome (Mucopolysaccharidosis II, MPS II); Mol Genet Metab. (2010)
• 原著論文2: Furukawa Y, Okuyama T, Iwasa K, etal.; Cervical pachymeningeal hypertrophy as the initial and cardinal manifestation of mucopolysaccharidosis type I in monozygotic twins with a novel mutation in the alpha-l-iduronidase gene. ; J Neurol Sci. (2010)
• 原著論文3: Hayashi S, Imoto I, Okuyama T,etal.; Clinical application of array-based comparative genomic hybridization by two-stage screening for 536 patients with mental retardation and multiple congenital anomalies; J Hum Genet (2010)
• 原著論文4: 奥山 虎之; ライソゾーム病の診断：わが国のライソゾーム病の病因、病態、診断、治療; 血液フロンティア (2010)
• 原著論文5: 奥山 虎之 小須賀 基通; 先天代謝異常症の遺伝学・遺伝相談; 日本マス・スクリーニング学会誌 (2010)
• 原著論文6: Tanaka A, Takeda T, Hoshina T, etal.; Enzyme replacement therapy in a patient with Fabry disease and the development of IgE antibodies against agalsidase beta but not agalsidase alpha.; J Inherit Metab Dis. (2010)
• 原著論文7: 田中あけみ; ライソゾーム病の治療 酵素補充療法; 血液フロンティア (2010)
• 原著論文8: 田中あけみ; ライソゾーム病を見逃していませんか？; 小児内科 (2010)
• 原著論文9: 田中あけみ; ムコ多糖症; 肝・胆道症候群（第2版）I 肝臓編（上） (2010)
• 原著論文10: Nakamura K, Sekijima Y, etal.; Cerebral hemorrhage in Fabry's disease.; J Hum Genet (2010)
• 原著論文11: Nakamura K, Hattori K, Endo F.etal.; Newborn Screening for lysosomal disorders.; Am J Med Genet. (2010)
• 原著論文12: Shigeto S, Nakamura K, Okuyama T, etal.; Improved assay for differential diagnosis between Pompe disease and acid alpha-glucosidase pseudodeficiency on dried blood spots. ; Mol. Genet. Metab. (2011)
• 原著論文13: Yabe M, Shimizu T, Morimoto T, etal.; Koike T, Takakura H, Suganuma E, Sugiyama N, Kato S and Yabe H. Alternative donor marrow transplantation in children with aplastic anemia using low-dose irradiation and fludarabine-based conditioning; Bone Marrow Transplant (2010)
• 原著論文14: Yabe M, Morimoto T, Shimizu T ,etal.; Therapy-related myelodysplastic syndrome of recipient origin in a juvenile myelomonocytic leukemia patient 17 years after allogeneic BMT.; Bone Marrow Transplant (2010)
• 原著論文15: Yabe H, Yabe M, Koike T,etal.; Rapid improvement of life-threatening capillary leak syndrome after stem cell transplantation by bevacizumab.; Blood 2010 (2010)
• 原著論文16: Yabe H, Koike T, Shimizu T, ; Natural pregnancy and delivery after unrelated bone marrow transplantation using fludarabine-based regimen in a Fanconi anemia patient.; Int J Hematol (2010)
• 原著論文17: 加藤俊一; ライソゾーム病の治療; 造血細胞移植 (2010)
• 原著論文18: 加藤俊一; よくわかる造血細胞移植コーディネート; 医薬ジャーナル社 (2010)
• 原著論文19: 加藤俊一; ムコ多糖症に対する造血幹細胞移植の現状と課題（骨髄、臍帯血、末梢血）; ムコ多糖症 (2010)

公開日・更新日

• 公開日: 2015-05-27
• 更新日: -

収支報告書

• 文献番号: 201015021Z