急性脳炎・脳症のグルタミン酸受容体自己免疫病態の解明・早期診断・治療法確立に関する臨床研究

文献情報

• 文献番号: 200935044A
• 報告書区分: 総括
• 研究課題名: 急性脳炎・脳症のグルタミン酸受容体自己免疫病態の解明・早期診断・治療法確立に関する臨床研究
• 課題番号: H20-こころ・一般-021
• 研究年度: 平成21(2009)年度
• 研究代表者(所属機関): 高橋 幸利(独立行政法人国立病院機構 静岡てんかん・神経医療センター 臨床研究部)

研究分担者(所属機関)

• 湯浅　龍彦(医療法人社団木下会鎌ヶ谷総合病院千葉神経難病医療センター・難病脳内科)
• 庄司　紘史　(国際医療福祉大学福岡リハビリテーション学部、臨床神経内科学)
• 岡本　幸市(群馬大学大学院医学系研究科脳神経内科学、神経内科学，神経病理学)
• 熊本　俊秀(大分大学医学部総合内科学第３講座、臨床神経内科学)
• 栗山　勝(福井大学第二内科(神経内科)、臨床神経内科学)
• 森島　恒雄(岡山大学大学院医歯薬学総合研究科、小児科学)
• 田中　惠子(金沢医科大学脳脊髄神経治療学（神経内科学）)
• 犬塚　貴(岐阜大学医学系研究科神経統御学講座 神経内科・老年学分野、神経内科学)
• 中島　健二(鳥取大学医学部附属脳幹性疾患研究施設脳神経内科部門・神経内科)
• 森　寿(富山大学大学院医学薬学研究部、分子神経科学（富山大学）、分子神経学)
• 渡邊　修(鹿児島大学医学部・歯学部附属病院 脳神経センター 神経内科、神経内科学)
• 市山　高志(山口大学大学院医学系研究科小児科学分野、感染免疫・神経免疫)
• 吉川　哲史(藤田保健衛生大学・小児科、小児科学)

• 研究区分: 厚生労働科学研究費補助金 疾病・障害対策研究分野 こころの健康科学研究
• 研究開始年度: 平成20(2008)年度
• 研究終了予定年度: 平成22(2010)年度
• 研究費: 20,000,000円
• 研究者交替、所属機関変更: -

研究報告書（概要版）

研究目的

我々は、非ヘルペス性急性辺縁系脳炎（NHALE）の30-40％の患者さんがADL、てんかん発作、知的障害に、65％の患者さんが記憶障害後遺症に苦しんでいることを明らかにした。非ヘルペス性急性辺縁系脳炎の分子免疫学的病態を明らかにすることで、予後の改善、さらには脳炎発病予防へと研究を進め、年間3100人程度発病している急性脳炎脳症患者さんの後遺症を軽減したい。

研究方法

我々の「急性辺縁系脳炎等の自己免疫介在性脳炎、脳症に関する多施設共同研究」プロトコールに従い症例登録し、各種ウィルス検索、臨床データ解析、神経画像評価に加えて、血清、髄液の各種自己抗体、サイトカイン、細胞障害性T細胞、血液脳関門因子、血管内皮因子等を経時的に測定し、自己免疫病態を広範な免疫見地から検討する。

結果と考察

①自己抗体作用機序研究:抗GluRε2抗体は、温度依存性に細胞表面のNMDA型GluRの内在化を起こすことが分かった。
②自己抗体迅速測定法開発：2008年度の抗GluRε2（NR2B）抗体に続いて、2009年度はNR1（GluRζ1）のN末・C末ドメインに対する抗体のELISA法による迅速定量測定を可能にした。この測定法は卵巣奇形腫合併脳炎において、Dalmauの抗NMDAR複合体抗体と同じ感度を有することが分かった。また、抗NMDAR複合体抗体測定を国内で確立できた。
③血液脳関門破綻研究：MMP-9、TIMP-1について論文化した（Ichiyama T et al., J Neurol）。血液脳関門の透過性は発病後4-5日に最大となり、後遺症の程度と相関した。
④卵巣奇形腫合併急性辺縁系脳炎の免疫病態研究：急性期にはNR1（GluRζ1）およびNR2B（GluRε2）のN末に対する抗体が存在し、症例ごとにNR2B/NR1の優位性は異なるが、回復期以降はNR2Bが優位となることを明らかにした。
⑤診断スキーム作成：辺縁系脳炎の初発発作症状、MRI-DWI所見、抗GluR2抗体、予後に関する診断スキームをHPに掲載した。
⑥病理学的研究：辺縁系脳炎海馬病変は、ミクログリアの増勢に加えて海馬CA1の実質内にCD8陽性T細胞が比較的多くみられことが分かった（Internal Medicine 2008）。

結論

2008-9年度の我々の抗体研究では、NMDA型GluRサブユニット抗体の迅速測定法を開発、NMDA型GluR複合体抗体測定系を国内で確立、抗GluR抗体の温度感受性GluR内在化作用を見出した。BBB破綻メカニズム研究では、BBB透過性の経時変化を明らかにした。

公開日・更新日

• 公開日: 2010-08-31
• 更新日: -