文献情報
文献番号
200933022A
報告書区分
総括
研究課題名
ヒト肝細胞キメラマウスを用いた治療抵抗性の肝炎に関する研究
研究課題名（英字）
-
課題番号
H20-肝炎・一般-009
研究年度
平成21(2009)年度
研究代表者(所属機関)
茶山 一彰(広島大学病院 )
研究分担者(所属機関)
- 吉里 勝利(株式会社フェニックスバイオ)
- 金子 周一(金沢大学)
- 土方 誠(京都大学)
- 高倉 喜信(京都大学)
- 前川 伸哉(山梨大学)
- 松浦 善治(大阪大学)
- 大段 秀樹(広島大学大学院)
- 今村 道雄(広島大学病院)
研究区分
厚生労働科学研究費補助金 疾病・障害対策研究分野 肝炎等克服緊急対策研究
研究開始年度
平成20(2008)年度
研究終了予定年度
平成22(2010)年度
研究費
65,334,000円
研究者交替、所属機関変更
-
研究報告書（概要版）
研究目的
我々はヒト肝細胞キメラマウスにＢ型(HBV)あるいはＣ型肝炎ウイルス(HCV)の感染実験を行い、感染の成立、パッセージ，薬剤の有効性の評価が可能であることを確認してきた。さらにHBV、HCVクローンを用いて、リバースジェネティックスの系も構築した。本研究は、この系を用いて、今後HCV治療に中心的となると思われるHCV蛋白阻害剤の有効性および耐性株の評価を行った。
研究方法
患者血清を投与したHCV感染マウスに、protease 阻害剤(telaprevir)、RNA polymerase阻害剤(MK-0609)を投与し、マウス血中HCV RNA量の測定およびNS3、NS5B領域のアミノ酸配列を解析した。さらに患者血清から作成したHCV全長cDNA(KT9)より合成したRNAをマウスの肝臓内に直接投与しHCV感染を惹起した。野生型あるいは、protease阻害剤耐性であるNS3領域のA156S変異を挿入した耐性型クローン(KT9-NS3-A156S)も投与した。
結果と考察
TelaprevirあるいはMK0609の投与により、血中HCV RNAは著明に低下したが、耐性株(NS3領域のV36A変異，NS5B領域のS282T変異)出現により、breakthroughが生じた。これらの薬剤にIFN-αを併用することにより、breakthroughは予防された。TelaprevirとMK-0609を併用投与すると、血中HCVは投与1週後に陰性化し、観察した投与終了18週後までウイルスの再上昇を認めず、おそらく完全排除されたものと思われた。野生型あるいは変異型HCVクローンの肝臓内注入により、HCV感染が確認された。変異型HCV感染マウスのHCV RNAは、野生型に比べ低値であり、複製効率が低いことが示唆された。感染マウスにtelaprevirを投与したところ、血中HCVは野生型感染マウスでは著明に低下したが、耐性型感染マウスではわずかに低下したのみであった。
結論
構築したHCVクローンをマウスに投与するシステムにより、生体内における変異株の増殖能および薬剤耐性能の検討が可能である。またHCV蛋白を標的とした抗ウイルス剤を併用投与することにより、IFN製剤を使用せずともHCVの排除が可能であり、今後の新規治療法として有用と思われる。
公開日・更新日
公開日
2011-06-02
更新日
-