化学物質リスク評価における（定量的）構造活性相関（（Ｑ）ＳＡＲ）に関する研究

文献情報

• 文献番号: 200839002A
• 報告書区分: 総括
• 研究課題名: 化学物質リスク評価における（定量的）構造活性相関（（Ｑ）ＳＡＲ）に関する研究
• 課題番号: H18-化学・一般-002
• 研究年度: 平成20(2008)年度
• 研究代表者(所属機関): 本間 正充(国立医薬品食品衛生研究所 変異遺伝部)

研究分担者(所属機関)

• 林　真((財)食品農医薬品安全性評価センター　技術統括部長)
• 江馬　眞(（独）産業技術総合研究所　安全科学研究部門)
• 鎌田栄一(国立医薬品食品衛生研究所　総合評価研究室)
• 広瀬明彦(国立医薬品食品衛生研究所　総合評価研究室)

• 研究区分: 厚生労働科学研究費補助金 健康安全確保総合研究分野 化学物質リスク研究
• 研究開始年度: 平成18(2006)年度
• 研究終了予定年度: 平成20(2008)年度
• 研究費: 41,730,000円
• 研究者交替、所属機関変更: -

研究報告書（概要版）

研究目的

2003年の化審法改正により1tから10t未満の物質(低生産量物質)については、分解性・蓄積性・既知見に基づき審査されることなり、申請数はスクリーニング試験が要求される物質数を上回る。このことから、低生産量化学物質の毒性もヒト健康上の観点から把握することが望ましい。本研究は、安全性を迅速に、かつ、実験動物を使用しないで安全性を評価する最善な方法である(定量的)構造活性相関((Q)SAR)手法の開発を目的とし、更に、類似構造の化学物質を一つのグループに分類し、得られている情報から同一カテゴリーとし、その毒性学的特徴を推測する手法の開発を行う。

研究方法

AMES試験及び染色体試験については評価方式の異なる3種類の市販の(Q)SARモデルを組み合わせることによる予測の決定樹を提案しており、本年度はその精度を上げるためのモデルの改良を行った。また、反復投与毒性試験についてDEREKモデルにおけるアラート検索とADMEWORKSおよびLeadscopeによるモデル作成を検討した。カテゴリーアプローチについては、Ｊチャレンジプログラム物質のカテゴリー化について検討を行った。

結果と考察

ハフニウム及びボロンの類似構造化学物質のAMES試験を実施し、(Q)SAR用の新規アラートを作製した。反復投与試験用には、DEREKに34個の肝毒性アラートと35個の腎毒性アラートが実装され、肝毒性は感度61%、腎毒性は感度62%の感度が得られた。ADMEWORKSについては、文献情報から肝に対するモデルを作製した結果、信頼性で比較的高い値が得られた。LeadScopeを用いた相補的モデルの組み合わせにより、予測精度の高い肝毒性予測モデル構築の可能性が示された。ジャパンチャレンジプログラムの候補物質の2-secブチルフェノールについてカテゴリーアプローチを行い、ヒト毒性以外カテゴリー化が可能である事が示唆され、更にコンソシアム提案の22のカテゴリーについて検討した。

結論

ハフニウム及びボロンについてAMES試験用モデルの為の新しいアラートを作製した。反復投与試験ではDEREKモデルにおいて肝および腎毒性のアラートを実装し、肝毒性は感度61%、腎毒性は感度62%の感度が得られ、ADMEWORKSおよびLeadscopeモデルの使用により予測精度の高い肝毒性予測モデル構築の可能性が示されたが、更なる改良が望まれた。Jチャレンジプログラム物質についてカテゴリーアプローチを検討した。

公開日・更新日

• 公開日: 2009-05-25
• 更新日: -

文献情報

• 文献番号: 200839002B
• 報告書区分: 総合
• 研究課題名: 化学物質リスク評価における（定量的）構造活性相関（（Ｑ）ＳＡＲ）に関する研究
• 課題番号: H18-化学・一般-002
• 研究年度: 平成20(2008)年度
• 研究代表者(所属機関): 本間 正充(国立医薬品食品衛生研究所 変異遺伝部)

研究分担者(所属機関)

• 林　真((財)食品農医薬品安全性評価センター　技術統括部長)
• 江馬　眞(（独）産業技術総合研究所　安全科学研究部門)
• 鎌田栄一(国立医薬品食品衛生研究所　総合評価研究室)
• 広瀬明彦(国立医薬品食品衛生研究所　総合評価研究室)

• 研究区分: 厚生労働科学研究費補助金 健康安全確保総合研究分野 化学物質リスク研究
• 研究開始年度: 平成18(2006)年度
• 研究終了予定年度: 平成20(2008)年度
• 研究者交替、所属機関変更: -

研究報告書（概要版）

研究目的

2003年の化審法改正により1tから10t未満の物質(低生産量物質)については、分解性・蓄積性・既知見に基づき審査されることなり、申請数はスクリーニング試験が要求される物質数を上回る。このことから、低生産量化学物質の毒性もヒト健康上の観点からは把握することが望ましい。本研究は、安全性を迅速に、かつ、実験動物を使用しないで安全性を評価する最善な方法である(定量的)構造活性相関((Q)SAR)手法の開発を目的とし、更に、類似構造の化学物質を一つのグループに分類し、得られている情報から同一カテゴリーとし、その毒性学的特徴を推測する手法の開発を行う。

研究方法

化審法のスクリーニング試験であるAMES試験及び染色体試験については評価方式の異なる3種類の市販の(Q)SARモデルを組み合わせることによる予測の決定樹を提案しており、その精度を上げるため、各モデルの改良を行った。また、反復投与毒性試験については、各QSARモデルについて、新規のアラート等開発を行っている。カテゴリーアプローチについては、ジャパンチャレンジプログラム候補物質のカテゴリー化について検討を行った。

結果と考察

AMES試験用のモデルについては、ほぼ満足のいく信頼性が得られた事より、３つのモデルを組み合わせた決定樹を実用化し、化審法の審査会にその予測結果を公表している。染色体及び反復投与毒性用の決定樹については、更なる個々のモデル改良が必要である事が判明した。ジャパンチャレンジプログラムの候補物質の2-secブチルフェノールについてカテゴリーアプローチを行い、ヒト毒性以外カテゴリー化が可能である事が示唆され、更にコンソシアム提案の22のカテゴリーについて検討を行った。

結論

AMES試験用のモデルについては、ほぼ満足のいく信頼性が得られた事より、委員会にその予測結果を公表している。染色体及び反復投与毒性用の決定樹については、更なる個々のモデル改良が必要である事が判明した。カテゴリーアプローチについては、ジャパンチャレンジプログラムの候補物質についてカテゴリーアプローチの検討を行い、プログラムの活動に貢献した。

公開日・更新日

• 公開日: 2009-05-25
• 更新日: -

行政効果報告

• 文献番号: 200839002C

成果

• 専門的・学術的観点からの成果: (Q)SARモデルの内、AMES試験及び染色体試験については、各モデルの精度向上を行い、特にAMES試験においては3種のモデルを使用した決定樹を用いて、新規化学物質の予測を行っている。また、予測モデルが無かった反復投与毒性に関しては、肝及び腎に対する(Q)SARアラート等の開発を行って、DEREK及びADOMWROKSに実装して、その更なる信頼性向上に努めている。カテゴリーアプローチではジャパンチャレンジ候補物質について、カテゴリー化の検討を行った。
• 臨床的観点からの成果: なし
• ガイドライン等の開発: 本研究の内、カテゴリーアプローチは、日本版ガイドラインを作成する際に重要なサポートデータになると考えられる。
• その他行政的観点からの成果: 平成20年4月25日、5月23日、6月20日、7月25日、9月25日、10月24日、11月28日、12月13日、21年1月16日、3月27日において開催された薬事・食品衛生審議会薬事分科会化学物質安全対策部会化学物質調査会の申請された新規化学物質のAMES試験の予測結果を公表し、審査の参考資料とした。また、ジャパンチャレンジプログラムにおいて、コンソシアムが提案した候補物質のカテゴリーアプローチについて科学的に検討を加え、ブログラム推進に貢献した。
• その他のインパクト: なし

発表件数

• 原著論文（和文）: 3件
• 原著論文（英文等）: 15件
• その他論文(和文): 0件
• その他論文(英文等): 0件
• 学会発表(国内学会): 23件
• 学会発表(国際学会等): 8件
• その他成果(特許の出願): 0件 ; 「出願」「取得」計0件
• その他成果(特許の取得): 0件
• その他成果(施策への反映): 0件
• その他成果(普及・啓発活動): 0件

公開日・更新日

• 公開日: 2015-06-01
• 更新日: -