肝炎ウィルス感染の肝外病変の基礎的及び臨床的包括研究

文献情報

• 文献番号: 200831005A
• 報告書区分: 総括
• 研究課題名: 肝炎ウィルス感染の肝外病変の基礎的及び臨床的包括研究
• 課題番号: H18-肝炎・一般-005
• 研究年度: 平成20(2008)年度
• 研究代表者(所属機関): 小池 和彦(東京大学 東京大学医学部附属病院)

研究分担者(所属機関)

• 岡村　孝(久留米大学医学部)
• 岡上　武(大阪府済生会吹田病院)
• 熊田博光(虎の門病院分院)
• 石坂信和(東京大学医学部附属病院)
• 山口一成(国立感染症研究所)
• 勝二郁夫(神戸大学大学院医学系研究科)
• 森屋恭爾(東京大学医学部附属病院)
• 松浦善治(大阪大学微生物病研究所 )
• 小原恭子(熊本大学医学薬学)
• 林　純(九州大学大学院医学研究院)

• 研究区分: 厚生労働科学研究費補助金 疾病・障害対策研究分野 肝炎等克服緊急対策研究
• 研究開始年度: 平成18(2006)年度
• 研究終了予定年度: 平成20(2008)年度
• 研究費: 85,791,000円
• 研究者交替、所属機関変更: -

研究報告書（概要版）

研究目的

　我が国ではC型肝炎ウイルス（HCV）持続感染者が約200万人存在し、慢性肝炎、肝硬変、肝癌へと到る連鎖に苦しめられている。しかし、HCV感染症は肝臓だけの感染症では無く、クリオグロブリン血症、シェーグレン症候群、B細胞リンパ腫などの全身性病変を起こすこと、また、肝外病変である脂質代謝異常や糖代謝異常・インスリン抵抗性を合併しやすく、慢性肝炎の進行、肝癌発生への影響も示唆されてきている。しかし、実態は不明である。C型肝炎は全身感染症であることを明らかにし、それが肝病変、予後に与える影響を明らかにする。

研究方法

臨床面と基礎面の双方から多角的に検討を行なう。

結果と考察

1. C型肝炎においては肝脂肪化の合併が多いことが明らかになった。
2. C型肝炎においてはインスリン抵抗性の合併が多いことが明らかになった。
3. インスリン抵抗性の合併は肝線維化の悪化因子であった。
4. 肝脂肪化の合併は肝線維化の悪化因子であった。
5. 肝脂肪化はC型肝炎に対するリバビリン併用ペグインターフェロン治療の陰性予測因子であった。
6. 日本人のコホートにおいて、インスリン抵抗性がC型肝炎の治療効果に及ぼす有意な影響は検出されていない。
7. HCVコア蛋白の70番目と91番目のアミノ酸変異とLDLコレステロール値はリバビリン併用インターフェロン治療の有意な効果決定因子であった。
8. 住民検診の結果、HCV感染症では血清総コレステロール値、LDLコレステロール値はHBV感染症に比して有意に低いことが明らかとなった。動脈硬化はHBV感染症に比して軽くはないことが示された。
9. HCV酸化ストレスを増加させるが、抗酸化系を減弱させることによって更に酸化ストレスを悪化させていることが明らかとなった。
10. HCV感染者の長期観察においては、HBV感染者に比して、有意にB細胞リンパ腫が高頻度であった。更に、インターフェロン治療によってHCVが排除された例においては、B細胞リンパ腫が有意に減少することが示された。
11. HCV感染者においてはリンパ球のclonalityが認められる例が存在し、Bリンパ腫発生との関連性が示唆された。
12. 肝細胞およびB細胞に共通に発現している宿主因子の中からHCVコア蛋白およびHCV RNAのIRES領域に結合する宿主因子hnRNP Hを同定した。

結論

肝炎ウイルス感染症は全身疾患である。その認識をもって感染者の管理・治療に当ることで、患者の予後、QOLの大幅な改善が期待される。

公開日・更新日

• 公開日: 2009-04-06
• 更新日: -

文献情報

• 文献番号: 200831005B
• 報告書区分: 総合
• 研究課題名: 肝炎ウィルス感染の肝外病変の基礎的及び臨床的包括研究
• 課題番号: H18-肝炎・一般-005
• 研究年度: 平成20(2008)年度
• 研究代表者(所属機関): 小池 和彦(東京大学 東京大学医学部附属病院)

研究分担者(所属機関)

• 岡村　孝(久留米大学医学部)
• 岡上　武(大阪府済生会吹田病院)
• 熊田博光(虎の門病院分院)
• 石坂信和(東京大学医学部附属病院)
• 山口一成(国立感染症研究所)
• 勝二郁夫(神戸大学大学院医学系研究科)
• 森屋恭爾(東京大学医学部附属病院)
• 松浦善治(大阪大学微生物病研究所 )
• 小原恭子(熊本大学医学薬学研究部)
• 林　純(九州大学大学院医学研究院　)
• 佐田通夫(久留米大学医学部消化器疾患情報講座)

• 研究区分: 厚生労働科学研究費補助金 疾病・障害対策研究分野 肝炎等克服緊急対策研究
• 研究開始年度: 平成18(2006)年度
• 研究終了予定年度: 平成20(2008)年度
• 研究者交替、所属機関変更: -

研究報告書（概要版）

研究目的

我が国ではC型肝炎ウイルス（HCV）持続感染者が約200万人存在し、慢性肝炎、肝硬変、肝癌へと到る連鎖に苦しめられている。しかし、HCV感染症は肝臓だけの感染症では無く、クリオグロブリン血症、シェーグレン症候群、B細胞リンパ腫などの全身性病変を起こすこと、また、肝外病変である脂質代謝異常や糖代謝異常・インスリン抵抗性を合併しやすく、慢性肝炎の進行、肝癌発生への影響も示唆されてきている。しかし、実態は不明である。C型肝炎は全身感染症であることを明らかにし、それが肝病変、予後に与える影響を明らかにする。

研究方法

臨床面と基礎面の双方から多角的に検討を行なった。

結果と考察

以下のことが明らかになった。
1. HCV感染者においては扁平苔癬の合併頻度が有意に高いこと、扁平苔癬患者ではHCV感染が有意に多い。
2. C型肝炎においては肝脂肪化の合併が有意に多い。
3. C型肝炎においてはインスリン抵抗性の合併が有意に多い。
4. インスリン抵抗性の合併は肝線維化悪化の独立予測因子であった。
5. 肝脂肪化の合併は肝線維化悪化の独立予測因子であった。
6. 肝脂肪化はC型肝炎に対するリバビリン併用ペグIFN治療効果の陰性の独立予測因子であった。
7. HCVコア蛋白の70番目と91番目のアミノ酸変異とLDLコレステロール値はリバビリン併用インターフェロン治療の有意な効果決定因子であった。
8. 住民検診の結果、HCV感染症では血清総コレステロール値、LDLコレステロール値はHBV感染症に比して有意に低い。しかし動脈硬化はHBV感染症に比して軽くない。
9. 分岐アミノ酸投与によってC型肝炎における耐糖能、インスリン抵抗性、肝脂肪化を有意に改善する。
10. HCV感染は活性酸素を増加させるだけではなく、抗酸化系を減弱させることによって酸化ストレスを悪化させている。
11. HCVコア蛋白質によるインスリン抵抗性発現のためには、プロテアゾームアクチベーターPA28γが必須である。HCV病原性の抑制法の開発に通じる重要な発見である。
12. HCV感染者の長期観察においては、HBV感染者に比して有意にB細胞リンパ腫が高頻度であった。IFN治療によってHCVが排除された例においては、B細胞リンパ腫が有意に減少した。
13. HCV感染者においてはBリンパ球のclonalityが認められる例が存在した。

結論

肝炎ウイルス感染症は全身疾患である。その認識をもって感染者の管理・治療に当ることで、患者の予後、QOLの大幅な改善が期待される。

公開日・更新日

• 公開日: 2009-04-06
• 更新日: -

行政効果報告

• 文献番号: 200831005C

成果

• 専門的・学術的観点からの成果: HCVコア蛋白質によるインスリン抵抗性発現や肝細胞癌誘発のためには、プロテアゾームアクチベーターPA28γが必須である。HCV病原性の抑制法の開発に通じる重要な発見である。成果はProc Natl Acad Sci USA等の雑誌に掲載され、国内外から大きな反響があった。
• 臨床的観点からの成果: C型肝炎においては肝脂肪化、インスリン抵抗性の合併が有意に多い。両者とも、肝線維化悪化の独立予測因子であった。また、肝脂肪化はC型肝炎に対するリバビリン併用ペグIFN治療効果の陰性の独立予測因子であった。この様にC型肝炎に代謝性疾患としての側面があり、肝線維化やIFN治療効果など病気の本質に関わっていることが示された。成果はHepatology等の雑誌に掲載され、国内外から大きな反響があった。
• ガイドライン等の開発: 特になし
• その他行政的観点からの成果: 我が国ではC型肝炎ウイルス（HCV）持続感染者が約200万人存在し、慢性肝炎、肝硬変、肝癌へと到る連鎖に苦しめられている。過去の輸血行政にも関連性がある。HCV感染症は全身疾患であるという認識をもってHCV感染者の管理・治療に当ることにより、患者の予後、QOLを大幅に改善することが期待され、行政的な意義も大きいと考えられる。
• その他のインパクト: 平成21年２月に日本記者クラブに招待され、「肝炎ウィルス感染の肝外病変の基礎的及び臨床的包括研究」について講演を行なった（小池和彦）。C型肝炎が全身性疾患であるという認識をマスコミにも理解していただけたと考えている。

発表件数

• 原著論文（和文）: 26件
• 原著論文（英文等）: 152件
• その他論文(和文): 120件
• その他論文(英文等): 55件
• 学会発表(国内学会): 112件
• 学会発表(国際学会等): 88件
• その他成果(特許の出願): 0件 ; 「出願」「取得」計2件
• その他成果(特許の取得): 0件
• その他成果(施策への反映): 0件
• その他成果(普及・啓発活動): 300件 ; 講演会における講演

主な原著論文20編（論文に厚生労働科学研究費の補助を受けたことが明記された論文に限る）

• 原著論文1: Tanaka N, Moriya K, Kiyosawa K, et al.; PPAR-a is essential for severe hepatic steatosis and hepatocellular carcinoma induced by HCV core protein; J Clin Invest , 118 , 683-694 (2008)
• 原著論文2: Miyamoto H, Moriishi K, Moriya K,et al. ; Hepatitis C Virus Core Protein Induces Insulin Resistance through a PA28γ-Dependent Pathway. ; J Virol , 81 , 1727-1735 (2007)
• 原著論文3: Moriishi K, Mochizuki R, Moriya K, et al.; Critical role of PA28γ in hepatitis C virus-associated steatogenesis and hepatocarcinogenesis. ; Proc Natl Acad Sci USA , 104 , 1661-1666 (2007)
• 原著論文4: Akuta N, Suzuki F, Kawamura Y, et al.; Substitution of amino acid 70 in the hepatitis C virus core region of genotype 1b is an important predictor of elevated alpha-fetoprotein in patients without hepatocellular carcinoma. ; J Med Virol , 80 , 1354-1362 (2008)
• 原著論文5: Arase Y, Suzuki F, Suzuki Y, et al.; Sustained virological response reduces incidence of onset of type 2 diabetes in chronic hepatitis C. ; Hepatology , 49 , 739-744 (2009)
• 原著論文6: Kawamura Y, Ikeda K, Arase Y, et al.; Viral elimination reduces incidence of malignant lymphoma in patients with hepatitis C. ; Am J Med , 120 , 1034-1041 (2007)
• 原著論文7: Akuta N, Suzuki F, Kawamura Y, et al.; Amino acid substitutions in the hepatitis C virus core region are the important predictor of hepatocarcinogenesis. ; Hepatology , 46 , 1357-1364 (2007)
• 原著論文8: Okamoto K., Mori Y., Komoda Y., et al.; Intramembrane processing by signal peptide peptidase regulates the membrane localization of hepatitis C virus core protein and viral propagation. ; J. Virol. , 82 , 8349-8349 (2008)
• 原著論文9: Masaki T., Suzuki R., Murakami K., et al.; Interaction of hepatitis C virus nonstructural protein 5A with core protein is critical for the production of infectious virus particles. J. Virol. 2008;82:7964-7976.; J. Virol. , 82 , 7964-7976 (2008)
• 原著論文10: Aizaki H., Morikawa K., Fukasawa M., et al.; . A critical role of virion-associated cholesterol and sphingolipid in hepatitis C virus infection. ; J. Virol. , 82 , 5715-5724 (2008)
• 原著論文11: Okamoto T., Omori H., Kaname Y., et al.; A single amino acid mutation in hepatitis C virus NS5A disrupting FKBP8 interaction impairs viral replication.; J. Virol. , 82 , 3480-3489 (2008)
• 原著論文12: Abe T., Kaname Y., Hamamoto I., et al.; Hepatitis C Virus Nonstructural Protein 5A Modulates TLR-MyD88-Dependent Signaling Pathway in the Macrophage Cell Lines. ; J. Virol. , 81 , 8953-8966 (2007)
• 原著論文13: Taguwa S., Okamoto T., Abe T., ; Processing of Capsid Protein by Cathepsin L Plays a Crucial Role in Replication of the Japanese . Human butyrate-induced transcript 1 interacts with hepatitis C virus NS5A and regulates viral replication. ; J. Virol. , 82 , 2631-2641 (2008)
• 原著論文14: Tani H., Komoda Y., Matsuo E.,; Replication-competent recombinant vesicular stomatitis virus encoding hepatitis C virus envelope proteins. ; J. Virol. , 81 , 8601-8612 (2007)
• 原著論文15: T. Nishimura, M. Saito, T. Takano, A. ; Comparative Aspects on the Role of Polypyrimidine Tract Binding Protein in Internal Initiation of Hepatitis C Virus and Picornavirus RNAs. ; Comp. Immunol. Microbiol. Infect. Dis. , 5 , 435-448 (2008)
• 原著論文16: Murakami, K., Kimura, T., Osaki, M., et al.; Virological characterization of the HCV JFH-1 strain in lymphocytic cell lines. ; J Gen Virol , 89 , 1587-1592 (2008)
• 原著論文17: Deng, L., Adachi, T., Kitayama, K., et al.; Hepatitis C virus infection induces apoptosis through a Bax-triggered, mitochondria-mediated, Caspase-3-dependent pathway; J. Virol. , 82 , 10375-10385 (2008)
• 原著論文18: Suzuki, R., Moriishi, K., Fukuda, K., et al.; Proteasomal turnover of hepatitis C virus core protein is regulated by dual mechanisms, ubiquitin-dependent and ubiquitin-independent but PA28gamma-dependent.; J. Virol. , 83 , 2389-2392 (2009)
• 原著論文19: Shirakura M, Murakami K, Ichimura T, et al.; The E6AP ubiquitin ligase mediates ubiquitylation and degradation of hepatitis C virus core protein.; J. Virol. , 81 , 1174-1185 (2007)
• 原著論文20: Nagao Y, Kawasaki K, Sata M.; Insulin resistance and lichen planus in patients with HCV-infectious liver diseases.; J Gastroen Hepatol , 23 , 580-585 (2008)

公開日・更新日

• 公開日: 2015-06-03
• 更新日: -