ＨＩＶ感染症の治療開発に関する研究

文献情報

• 文献番号: 200830011A
• 報告書区分: 総括
• 研究課題名: ＨＩＶ感染症の治療開発に関する研究
• 課題番号: H18-エイズ・一般-012
• 研究年度: 平成20(2008)年度
• 研究代表者(所属機関): 滝口 雅文(国立大学法人 熊本大学 エイズ学研究センター)

研究分担者(所属機関)

• 岡　慎一(国立国際医療センター　エイズ治療･研究開発センター)
• 満屋　裕明(国立大学法人　熊本大学　大学院医学薬学研究部)
• 馬場　昌範(鹿児島大学　大学院医歯学総合研究科)
• 松岡　雅雄(京都大学　ウイルス研究所附属エイズ研究施設)
• 松下　修三(国立大学法人　熊本大学　エイズ学研究センター )

• 研究区分: 厚生労働科学研究費補助金 疾病・障害対策研究分野 エイズ対策研究
• 研究開始年度: 平成18(2006)年度
• 研究終了予定年度: 平成20(2008)年度
• 研究費: 56,900,000円
• 研究者交替、所属機関変更: -

研究報告書（概要版）

研究目的

耐性ウイルスに対応できる新規薬剤［柱１］とＨＩＶ特異免疫を用いた新しい治療法[柱２]の研究開発を行う。

研究方法

柱１： PDIsとPRとの結合様式を明らかにする。新規のヌクレオチド系逆転写酵素阻害剤 EFdA の抗ウイルス活性、細胞内代謝経路、耐性機構の解析、動物実験による前臨床試験を行う。4’-EFdAと4’-Ed4T耐性ウイルスに対する感受性について調べる。　cyclin T1/CDK9と種々の薬剤との分子間相互作用をコンピューター上で解析する。
柱２：強いHIV-1増殖抑制能を有したCTLを同定する。更にこのCTLから逃避するウイルスの蓄積度を調べる。非サブタイプBウイルスに対する中和単クローン抗体の中和活性の測定をおこなう。PM1/CCR5細胞を用いて、臨床分離株の中和抵抗性のメカニズムを検討する。

結果と考察

柱１：・新規のプロテアーゼ阻害剤ダルナビアを開発し、初回治療薬としても認可された。DRVを含めた一連の新規化合物 HIV PR 二量体阻害剤を開発した。
・EFdＡの高い抗HIV-1活性をNOG-SCIDマウスで証明、末期SIV感染サルで高い抗SIV活性を確認、長期毒性についても検討、サルでの安全性が確認された。
・200,000化合物からなる薬剤ライブラリーから，cyclin T1のポケット領域に結合する可能性を有する化合物のin silicoスクリーニングを行い、124種類の薬剤を選び出した。
柱２：強いHIV-1増殖抑制能を有した5種類のCTLの存在を明らかにし、このうちHLA-B*5101拘束性CTLエピトープであるPol283に対するCTLから逃避するエピトープ（I8T）を有するHIV-1の蓄積を、日本を含めて世界９か所で確認をした。
　サブタイプBに感染した長期非進行症例より作製したHIV-1単クローン中和抗体のうち、CD4bs抗体とCD4i抗体の中で、幅広いウイルスに対する抑制活性がみられた。

結論

１）新規のプロテアーゼ阻害剤ダルナビアを実用化した。
２）EFdAの抗HIV作用を解明し、動物実験での効果を証明した。
３）強いHIV-1増殖抑制能を持ったPol283特異的CTLの逃避変異の蓄積を世界９つのコホートで確認し、その他14個のCTLエピトープ解析から免疫逃避変異ウイルスの蓄積が世界レベルで起きていることを明らかにした。

公開日・更新日

• 公開日: 2009-05-18
• 更新日: -

文献情報

• 文献番号: 200830011B
• 報告書区分: 総合
• 研究課題名: ＨＩＶ感染症の治療開発に関する研究
• 課題番号: H18-エイズ・一般-012
• 研究年度: 平成20(2008)年度
• 研究代表者(所属機関): 滝口 雅文(国立大学法人 熊本大学 エイズ学研究センター)

研究分担者(所属機関)

• 岡　慎一(国立国際医療センター　エイズ治療･研究開発センター)
• 満屋　裕明(国立大学法人　熊本大学　大学院医学薬学研究部 )
• 馬場　昌範(鹿児島大学　大学院医歯学総合研究科)
• 松岡　雅雄(京都大学　ウイルス研究所附属エイズ研究施設)
• 松下　修三(国立大学法人　熊本大学　エイズ学研究センター )

• 研究区分: 厚生労働科学研究費補助金 疾病・障害対策研究分野 エイズ対策研究
• 研究開始年度: 平成18(2006)年度
• 研究終了予定年度: 平成20(2008)年度
• 研究者交替、所属機関変更: -

研究報告書（概要版）

研究目的

耐性ウイルスに対応できる新規薬剤［柱１］とＨＩＶ特異免疫を用いた新しい治療法[柱２]の研究開発を行う。

研究方法

柱１： ＰＲ重合阻害剤を含め、新規薬剤の開発の研究を行った。
柱２：強いHIV-1増殖抑制能を有したCTLを同定し、CTLから逃避するウイルスの蓄積度を調べる。逃避変異に対して新たなＣＴＬの誘導を解析した。ＬＴＮＰより中和単抗体を作成し、非サブタイプBウイルスに対する中和活性を調べる。

結果と考察

柱１：・新規のプロテアーゼ阻害剤ダルナビアを開発し、初回治療薬としても認可された。DRVを含めた一連の新規化合物 HIV PR 二量体阻害剤を開発した。
・EFdＡの高い抗HIV-1活性をNOG-SCIDマウスで証明、末期SIV感染サルで高い抗SIV活性を確認し、サルでの安全性が確認された。
・4’-Ed4Tは米国において第一相の臨床試験が開始し、安全性と高い吸収が確認された。
・200,000化合物からなる薬剤ライブラリーから，cyclin T1のポケット領域に結合する可能性を有する化合物のin silicoスクリーニングを行い、124種類の薬剤を選び出した。
柱２：強いHIV-1増殖抑制能を有した5種類のCTLの存在を明らかにし、このうちHLA-B*5101拘束性CTLエピトープであるPol283に対するCTLから逃避するエピトープ（I8T）を有するHIV-1の蓄積を、日本を含めて世界９か所で確認をした。
・Nef138特異的ＣＴＬから逃避する変異ウイルスに対して、変異特異的ＣＴＬが新たに作り出されることを明らかにした。
・サブタイプ Bの４７％に反応するKD-247の臨床試験を開始した。サブタイプBに感染した長期非進行症例より作製したHIV-1単クローン中和抗体のうち、CD4bs抗体とCD4i抗体の中で、幅広いウイルスに対する抑制活性がみられた。

結論

１）新規のプロテアーゼ阻害剤ダルナビアを実用化した。
２）EFdAの抗HIV作用を解明し、動物実験での効果を証明した。
３）4’-Ed4Tは米国において第一相の臨床試験が開始した。
４）強いHIV-1増殖抑制能を持ったPol283特異的CTLの逃避変異の蓄積を世界９つのコホートで確認し、免疫逃避変異ウイルスの蓄積が世界レベルで起きていることを明らかにした。
５）逃避ウイルスに対するＣＴＬを患者体内で確認した。

公開日・更新日

• 公開日: 2009-05-18
• 更新日: -

行政効果報告

• 文献番号: 200830011C

成果

• 専門的・学術的観点からの成果: 本班の主な研究成果として、１）プロテアーゼ重合阻害という新たな機序による新規坑ＨＩＶ薬の開発とこの機序を持つ薬剤の開発方法を提示することができたこと、２）細胞傷害性Ｔ細胞から逃避する変異ウイルスの蓄積が世界的規模で起きていることを明らかにしたことで、ＨＩＶワクチン・免疫療法に新たな課題を提示したことである。
• 臨床的観点からの成果: １．新規プロテアーゼ阻害剤ダウナビルの実用化に成功した。; ２．EFdAの抗HIV作用を解明し動物実験での効果を証明し、前臨床試験が終了した。; ３．4’-Ed4Tは米国において第一相の臨床試験が開始した。; ４．逃避ウイルスに対するＣＴＬを患者体内で確認し，免疫療法の可能を示した。; ５．KD-247中和抗体の臨床試験を開始し、侵入阻害剤との相乗効果を示した。
• ガイドライン等の開発: 該当しない
• その他行政的観点からの成果: 新規プロテアーゼ阻害剤ダウナビルは国内でも使用が開始され、日本人の患者の治療に貢献している。
• その他のインパクト: １．新規プロテアーゼ阻害剤ダウナビル開発の新聞報道（２００７年１１月３０日朝日新聞）; ２．細胞傷害性Ｔ細胞から逃避する変異ウイルスの蓄積が世界的規模で起きていることを明らかにした新聞・テレビでの報道（２００９年２月２６日 読売新聞、毎日新聞、２月２７日日経新聞、時事通信を含め地方紙で多数、３月３日 ＮＨＫなど）; ３．市民向け成果発表会（公開シンポジウム）開催：２００７年３月３日、２００８年３月１５日、２００９年３月１４日

発表件数

• 原著論文（和文）: 1件
• 原著論文（英文等）: 116件
• その他論文(和文): 0件
• その他論文(英文等): 0件
• 学会発表(国内学会): 44件
• 学会発表(国際学会等): 37件
• その他成果(特許の出願): 0件 ; 「出願」「取得」計4件
• その他成果(特許の取得): 0件
• その他成果(施策への反映): 0件
• その他成果(普及・啓発活動): 3件

主な原著論文20編（論文に厚生労働科学研究費の補助を受けたことが明記された論文に限る）

• 原著論文1: Kawashima Y, Satoh M, Oka S,et al.; Different immunodominance of HIV-1-specific CTL epitopes among three subtypes of HLA-A*26 associated with slow progression to AIDS.; Biochem Biophys Res Commun. , 21 , 612-616 (2008)
• 原著論文2: Ueda S, Kato M, Ohno H, et al.; Identification of novel non-peptide CXCR4 antagonists by ligand-based design approach.; Bioorg Med Chem Lett , 18 , 4124-4129 (2008)
• 原著論文3: Fujiwara M, Tanuma J, Koizumi H,et al.; Different abilities of escape mutant-specific cytotoxic T cells to suppress replication of escape mutant and wild-type human immunodeficiency virus type 1 in new hosts.; J Virol. , 82 , 138-147 (2008)
• 原著論文4: Kitano M, KobayashiN, Kawashima Y, et al.; Identification and characterization of HLA-B*5401-restricted HIV-1-Nef and Pol-specific CTL epitopes; Microbes Infect. , 10 , 764-774 (2008)
• 原著論文5: Koizumi H, Iwatani T, Tanuma J, et al.; Escape mutation selected by Gag28-36-specific cytotoxic T cells in HLA-A*2402-positive HIV-1-infected donors.; Microbes Infect. , 11 , 198-204 (2009)
• 原著論文6: Kawashima Y, Pfafferott K, Frater J, et al.; Adaptation of HIV-1 to human leukocyte antigen class I.; Nature , 458 , 641-645 (2009)

公開日・更新日

• 公開日: 2015-07-03
• 更新日: -