胎児期・新生児期化学物質暴露による新たな毒性評価手法の確立とその高度化に関する研究

文献情報

文献番号

200736009A

報告書区分

総括

研究課題名

胎児期・新生児期化学物質暴露による新たな毒性評価手法の確立とその高度化に関する研究

課題番号

H17-化学-一般-009

研究年度

平成19(2007)年度

研究代表者(所属機関)

渋谷　淳(国立大学法人東京農工大学大学院共生科学技術研究院動物生命科学部門)

研究分担者(所属機関)

鈴木　勉(星薬科大学　薬品毒性学教室)
手島玲子(国立医薬品食品衛生研究所　代謝生化学部)
黒川昌彦(九州保健福祉大学　薬学部薬学科　生化学第二講座)
今井俊夫(国立医薬品食品衛生研究所　病理部)
広瀬明彦(国立医薬品食品衛生研究所　総合評価研究室)

研究区分

厚生労働科学研究費補助金健康安全確保総合研究化学物質リスク研究

研究開始年度

平成17(2005)年度

研究終了予定年度

平成19(2007)年度

研究費

22,600,000円

研究者交替、所属機関変更

-

研究報告書（概要版）

研究目的

難分解・高蓄積性化学物質に対応できる、げっ歯類での発達期暴露影響評価系の確立と、国際的調和に基づいた化学物質リスク評価法の確立を目的として、以下の研究を行った。

研究方法

甲状腺機能低下による発達期毒性が示唆される臭素化難燃剤を例とした影響評価系の確立を図り、19年度はTBBPAを中心に評価した。神経発達かく乱影響評価では、母動物暴露を受けた児ラットの成熟後のニューロン分布や白質構成分を形態計測した。また18年度の脳部位特異的なマイクロアレイ解析で得られた標的候補分子について、暴露終了時での甲状腺機能低下と白質低形成を示した難燃剤のDBDEやHBCDで免疫染色解析を行った。同じモデルで、神経機能・行動影響評価では中枢性薬物に対する反応性や脳のモノアミンの解析を行い、免疫機能影響評価ではリンパ球サブポピュレーションの割合等を解析した。感染影響評価ではRSウイルス・マウス感染モデルで肺の感染価やサイトカイン量を測定した。発がん性評価ではラットに幼若期暴露後発がん物質処置して、多臓器発がん性の検出を図った。耐容量等の設定に関する調査では、情報収集・検索データベースを作成し、本研究班の発達期暴露影響評価データのベンチマークドース解析を行った。

結果と考察

神経発達かく乱影響評価では、TBBPAによる成熟後の脳影響は認めなかったが、DBDEやHBCDで暴露終了時での免疫染色により発現変化を検出し得る皮質、白質の発達標的分子群を得た。神経機能・行動影響評価では、TBBPAで明らかな影響は認めなかった。免疫機能影響評価では、高濃度のTBBPAで成熟T細胞の胸腺から脾臓への遊走効率を低下させる可能性を見いだした。感染影響評価では、TBBPAは低用量より感染病態を悪化させ、IFN-γレベルが用量反応性の高い評価指標であることも判明した。発がん性評価では、HBCD、TBBPA、PTUを検討した結果、おしなべて甲状腺濾胞上皮の発がん感受性の低下する可能性が示された。耐容量等の設定に関する調査では、検索データベースを完成し、分担研究で検出した発達期暴露影響の中に低用量域（数ppm）にベンチマークドースを設定できるものが認められた。

結論

発達期暴露評価研究ではTBBPAを用いた評価系を確立し、主に免疫機能や感染への影響とその用量反応性を確認した。また評価事例の動向に関する情報収集・検索データベースを完成した。

公開日・更新日

公開日

2008-04-08

更新日

-

研究報告書（紙媒体）

公開日・更新日

公開日

2010-01-27

更新日

-

文献情報

文献番号

200736009B

報告書区分

総合

研究課題名

胎児期・新生児期化学物質暴露による新たな毒性評価手法の確立とその高度化に関する研究

課題番号

H17-化学-一般-009

研究年度

平成19(2007)年度

研究代表者(所属機関)

渋谷　淳(国立大学法人東京農工大学大学院共生科学技術研究院動物生命科学部門)

研究分担者(所属機関)

鈴木　勉(星薬科大学　薬品毒性学教室)
手島玲子(国立医薬品食品衛生研究所　代謝生化学部)
黒川昌彦(九州保健福祉大学　薬学部薬学科　生化学第二講座)
今井俊夫(国立医薬品食品衛生研究所　病理部)
広瀬明彦(国立医薬品食品衛生研究所　総合評価研究室)

研究区分

厚生労働科学研究費補助金健康安全確保総合研究化学物質リスク研究

研究開始年度

平成17(2005)年度

研究終了予定年度

平成19(2007)年度

研究者交替、所属機関変更

-

研究報告書（概要版）

研究目的

難分解・高蓄積性化学物質に対応できる、げっ歯類での発達期暴露影響評価系の確立と、国際的調和に基づいた化学物質リスク評価法の確立を目的として、以下の研究を行った。

研究方法

甲状腺機能低下による発達期毒性が示唆される臭素化難燃剤を例とした影響評価系の確立を、抗甲状腺剤を比較対照として行った。難燃剤は年次毎にDBDE、HBCD、TBBPAを評価した。神経発達かく乱影響評価では、母動物暴露を受けた児ラットの成熟後の脳の構成分を形態計測した。また暴露終了時での脳部位特異的なマイクロアレイ解析により得られた標的候補分子の免疫染色解析を行った。同じモデルを用い、神経機能・行動影響評価では中枢性薬物に対する反応性や脳のモノアミンの解析を行い、免疫機能影響評価ではリンパ球サブポピュレーションの割合等を解析した。感染影響評価ではRSウイルス・マウス感染モデルで肺の感染価やサイトカイン量を測定した。発がん性評価ではラットに幼若期暴露後発がん剤処置して、多臓器発がん性の検出を図った。耐容量等の設定に関する調査では、情報収集・検索データベースを作成した。

結果と考察

神経発達かく乱影響評価では、DBDEとHBCDで暴露終了時の甲状腺機能低下と成熟後の白質低形成を見出し、暴露終了時に発現分布の変動する皮質、白質の発達標的分子群を得た。神経機能・行動影響評価では、難燃剤のうちDBDEにより抗甲状腺剤暴露例と同様のドパミン神経発達障害の誘発性を見出し、その評価系を確立した。免疫機能に関しては、DBDE、HBCD、TBBPAのいずれにおいてもリンパ球ポピュレーションへの影響を見いだし、その評価系を確立した。感染影響に関しては、DBDEとTBBPAで感染病態の増悪化を認め、BALF中のIFN-γ量と肺組織中のウイルス感染量が増悪化指標になることが示された。発がん性評価では、抗甲状腺作用を有する物質では、おしなべて甲状腺濾胞上皮の発がん感受性の低下する可能性が示された。また、耐容量等の設定に関する調査では、検索データベースを完成し、分担研究で検出した発達期暴露影響の中に低用量域（数ppm）にベンチマークドースを設定できるものが認められた。

結論

発達期暴露評価研究に関しては、多くは抗甲状腺剤を対照とした評価系の確立を終了し、耐容量等の設定に関する調査研究では、評価事例の動向に関する情報収集・検索データベースを完成した。

公開日・更新日

公開日

2008-04-08

更新日

-

研究報告書（紙媒体）

公開日・更新日

公開日

2010-01-27

更新日

-

行政効果報告

文献番号

200736009C

成果

専門的・学術的観点からの成果

細胞や組織の正常な発達にとって不可欠な甲状腺機能の低下影響は、化学物質作用による各種の発達遅延の基本的なインパクトを構成する、あるいはそれに類するものであり、本研究において、この様な発達障害作用系に着目して確立された定量・定性的な評価手法は、発達期での神経系や免疫系の障害性あるいは発がん性に関する基盤的な評価手法として学会等で評価された。耐容量等の設定に関する調査研究では、評価事例の動向に関する情報収集・検索データベースを完成したので、リスク評価の現場に利用できる。

臨床的観点からの成果

発達期甲状腺機能低下症は、注意欠陥・多動性障害との関連が指摘されており、本研究の成果として、弱い甲状腺機能低下作用を有する難分解・高蓄積性の化学物質の環境暴露による脳発達遅延のリスクを考慮しなければならないことが明らかとなった。更に新たに免疫障害を介した感染症に対する感受性に影響を与える可能性が見いだされた。

ガイドライン等の開発

現時点でガイドライン等の開発に利用された成果はない。

その他行政的観点からの成果

平成19年3月19日に開催された、厚生労働省の第19回内分泌かく乱化学物質の健康影響に関する検討会で、本研究の成果（途中経過）を紹介し、いわゆる「子どもなどの高感受性群」に対する施策に繋がる議論に情報提供した。

その他のインパクト

現時点で該当する成果はない。

発表件数

原著論文（和文）

0件

原著論文（英文等）

4件

その他論文(和文)

0件

その他論文(英文等)

0件

学会発表(国内学会)

19件

学会発表(国際学会等)

3件

その他成果(特許の出願)

0件
「出願」「取得」計0件

その他成果(特許の取得)

0件

その他成果(施策への反映)

1件

その他成果(普及・啓発活動)

0件

特許

主な原著論文20編（論文に厚生労働科学研究費の補助を受けたことが明記された論文に限る）

論文に厚生労働科学研究費の補助を受けたことが明記された論文に限ります。

原著論文1

Shibutani, M., Lee, K-Y, Igarashi, K., et al.
Hypothalamus region-specific global gene expression profiling in early stages of central endocrine disruption in rat neonates injected with estradiol benzoate or flutamide.
Dev. Neurobiol. , 67 (3) , 253-269 (2007)

原著論文2

Lee, K-Y, Shibutani, M., Inoue, K., et al.
Methacarn fixation - Effects of tissue processing and storage conditions on detection of mRNAs and proteins in paraffin-embedded tissues.
Anal. Biochem. , 351 (1) , 36-43 (2006)

原著論文3

Nakamura, R., Teshima, R., Shibutani, M., et al.
Effects of developmental hypothyroidism induced by maternal administration of methimazole or propylthiouracil on the immune system of rats.
Int. Immunopharmacol. , 7 (13) , 1630-1638 (2007)

原著論文4

Watanabe, W., Shimizu, T., Kurokawa, M., et al.
A new assay system for evaluation of developmental immunotoxicity of chemical compounds using respiratory syncytial virus infection to offspring mice.
Environ. Toxicol. Pharmacol. , 25 (1) , 69-74 (2008)

公開日・更新日

公開日

2015-06-01

更新日

-