筋萎縮性側索硬化症の画期的診断・治療法に関する研究

文献情報

• 文献番号: 200731043A
• 報告書区分: 総括
• 研究課題名: 筋萎縮性側索硬化症の画期的診断・治療法に関する研究
• 課題番号: H17-難治-一般-044
• 研究年度: 平成19(2007)年度
• 研究代表者(所属機関): 祖父江 元(名古屋大学大学院医学系研究科 神経内科学)

研究分担者(所属機関)

• 糸山　泰人(東北大学大学院医学系研究科　神経内科学)
• 田中　啓二(東京都医学研究機構東京都臨床医学総合研究所　生化学　分子遺伝子学)
• 岡野　栄之(慶應義塾大学医学部　生理学)
• 郭　伸(東京大学大学院医学系研究科　神経内科学)
• 高橋　良輔(京都大学大学院医学系研究科　神経内科学)
• 中野　今治(自治医科大学　神経内科学)
• 船越　洋(大阪大学大学院医学系研究科　分子再生医学)

• 研究区分: 厚生労働科学研究費補助金 疾病・障害対策研究分野 難治性疾患克服研究
• 研究開始年度: 平成17(2005)年度
• 研究終了予定年度: 平成19(2007)年度
• 研究費: 30,000,000円
• 研究者交替、所属機関変更: -

研究報告書（概要版）

研究目的

本研究班の目的は、筋萎縮性側索硬化症(ALS)の病態に基づく治療法開発に向けて病態を担う病態関連分子を探索・同定し、これを分子標的として有効な分子標的治療を開発することである。

研究方法

ALSを克服するため、基礎系、臨床系研究者を結集し集約的な研究の推進体制を構築した。研究内容をサブセクション毎に主任および分担研究者の各テーマに沿った独自の研究を発展させつつ情報交換を密に行い、研究組織としての有機的協力態勢を強化した。

結果と考察

新規標的分子の探索同定・ALS病態解明の分野では、CNV(copy number variation)が発症に係わることを示し、診断マーカーとしての髄液シスタチンC濃度測定の有用性を明らかにした。また、オートファジーが病態に果たす役割を解明し大きな成果を得た。さらに、高銅親和性、酸化型SOD1の立場より変異SOD1の神経細胞毒性発現機序の解明を行った。新規治療法開発では、低分子化合物モニタリングシステムの開発に加え、新規低分子化合物をマウスに投与しその有効性を確認した。また、遺伝子治療に向けて、AAVベクター、ポリオウイルスベクターの安全性確保を目指して改良、開発を行い臨床応用への道筋をつけることに成功した。HGFによる治療法開発は臨床応用に近い段階にまで到達しており、その有効性の根拠を示すことができた。さらに、大きな期待が寄せられる再生療法へ向けての展開では、マウスES細胞からのニューロスフェア誘導と動物への移植に成功し、ヒトES細胞や人工多能性幹細胞(iPS細胞)による研究にも着手している。一方で内在性神経幹細胞の活性化、軸索再生許容環境の構築をねらった治療法開発も行った。さらに、逆行性軸索輸送を司るdynactin1、グルタミン酸受容体サブタイプであるGluR2のQ/R部位RNA編集酵素であるADAR2、血管新生因子であるangiogeninをターゲットとし、これらの発現を抑制することによって孤発性ALSの病態をシミュレートする新規動物モデルの開発を行った。

結論

本研究によって新規治療法開発へ向けてのALSの病態解明がさらに進み、新たな分子標的が次々と明らかになった。また、低分子化合物による治療、さらには将来、重要な治療法になりうる遺伝子治療、再生治療についてもより優れたデリバリーシステムや効率的な再生システムを構築することができた。さらに孤発性ALSの疾患モデルの開発研究も順調に推進することができた。

公開日・更新日

• 公開日: 2008-04-11
• 更新日: -

文献情報

• 文献番号: 200731043B
• 報告書区分: 総合
• 研究課題名: 筋萎縮性側索硬化症の画期的診断・治療法に関する研究
• 課題番号: H17-難治-一般-044
• 研究年度: 平成19(2007)年度
• 研究代表者(所属機関): 祖父江 元(名古屋大学大学院医学系研究科 神経内科学)

研究分担者(所属機関)

• 糸山　泰人(東北大学大学院医学系研究科　神経内科学)
• 田中　啓二(東京都医学研究機構東京都臨床医学総合研究所　生化学　分子遺伝学)
• 岡野　栄之(慶應義塾大学医学部　生理学)
• 郭　伸(東京大学大学院医学系研究科　神経内科学)
• 高橋　良輔(京都大学大学院医学系研究科　神経内科学)
• 中野　今治(自治医科大学　神経内科学)
• 船越　洋(大阪大学大学院医学系研究科　分子再生医学)

• 研究区分: 厚生労働科学研究費補助金 疾病・障害対策研究分野 難治性疾患克服研究
• 研究開始年度: 平成17(2005)年度
• 研究終了予定年度: 平成19(2007)年度
• 研究者交替、所属機関変更: -

研究報告書（概要版）

研究目的

本研究班の目的は、筋萎縮性側索硬化症(ALS)の病態に基づく治療法開発に向けて病態を担う病態関連分子を探索・同定し、これを分子標的として有効な治療法を開発することである。

研究方法

基礎・臨床を問わずALS研究者を結集し、集約的な研究推進体制を構築した。「病態に関連する新規標的分子の探索同定による病態解明」「新規治療法・治療手段の開発」「孤発性ALS新規疾患モデルの開発」の3大テーマの研究を有機的に結合させることによって成果の生産性を向上させた。

結果と考察

新規標的分子の探索同定・ALS病態解明の分野では、CNV(copy number variation)が発症に係わることを示し、診断マーカーとしての髄液シスタチンC濃度測定の有用性を明らかにした。また、オートファジーが病態に果たす役割を解明し、運動ニューロン特異的遺伝子発現解析により多くのALS病態関連分子を発見した。さらに、システイン残基のジスルフィド結合、高銅親和性、酸化型SOD1の立場より変異SOD1の神経細胞毒性発現機序の解明を行った。新規治療法開発では、低分子化合物モニタリングシステムの開発に加え、新規低分子化合物をマウスに投与しその有効性を確認した。また、遺伝子治療に向けて、AAVベクター、ポリオウイルスベクターの改良、開発を行い臨床応用への道筋をつけることに成功した。HGFによる治療法開発は臨床応用に近い段階にまで到達しており、Dorfinキメラ蛋白質、変異SOD1の発現抑制による治療法も開発中である。さらに、再生療法へ向けての展開では、マウスES細胞からのニューロスフェア誘導と動物への移植に成功し、ヒトES細胞や人工多能性幹細胞(iPS細胞)による研究にも着手している。一方で内在性神経幹細胞の活性化、軸索再生許容環境の構築をねらった治療法開発も行った。さらに、逆行性軸索輸送を司るdynactin1、グルタミン酸受容体サブタイプであるGluR2のQ/R部位RNA編集酵素であるADAR2、血管新生因子であるangiogeninをターゲットとし、これらの発現を抑制することによって孤発性ALSの病態をシミュレートする新規疾患モデルの開発を行った。

結論

本研究によってALSの病態解明が飛躍的に進み、新たな分子標的が次々と明らかになった。さらに、これらをもとに新たな治療法の開発研究が順調に進捗した。本研究班が目指すALSという過酷な難治性疾患に対するチャレンジは他の神経変性疾患研究に対しても重要なインパクトを与えると考えられる。

公開日・更新日

• 公開日: 2008-04-11
• 更新日: -

行政効果報告

• 文献番号: 200731043C

成果

• 専門的・学術的観点からの成果: 病態解明の分野では、オートファジーが病態に果たす役割を解明し、運動ニューロン特異的遺伝子発現解析により多くのALS病態関連分子を発見した。一方、copy number variationが発症に係わることを示した。さらに、システイン残基のジスルフィド結合、高銅親和性、酸化型SOD1の立場より変異SOD1の神経細胞毒性発現機序を解明した。また、dynactin1、ADAR2、angiogeninの発現を抑制することによって孤発性ALSの病態をシミュレートする新規疾患モデルの開発を行った。
• 臨床的観点からの成果: 診断マーカーとして、髄液シスタチンC濃度測定の有用性を明らかにした。新規低分子化合物をマウスに投与しその有効性を確認し、遺伝子治療に向けてウイルスベクターの改良、開発を行い臨床応用への道筋をつけることに成功した。また、HGF治療は臨床応用に近い段階にまで到達している。さらに、再生療法へ向けての展開では、マウスES細胞からのニューロスフェア誘導と動物への移植に成功し、ヒトES細胞や人工多能性幹細胞(iPS細胞)による研究にも着手するなど、ヒトへの臨床応用を見据えた研究を推進した。
• ガイドライン等の開発: なし
• その他行政的観点からの成果: なし
• その他のインパクト: 研究期間においては、班会議とともにワークショップを年1回ずつ開催し、これらはALS患者およびその家族にも公開した。

発表件数

• 原著論文（和文）: 21件
• 原著論文（英文等）: 317件
• その他論文(和文): 97件
• その他論文(英文等): 25件
• 学会発表(国内学会): 482件
• 学会発表(国際学会等): 93件
• その他成果(特許の出願): 0件 ; 「出願」「取得」計17件
• その他成果(特許の取得): 0件
• その他成果(施策への反映): 0件
• その他成果(普及・啓発活動): 0件

主な原著論文20編（論文に厚生労働科学研究費の補助を受けたことが明記された論文に限る）

• 原著論文1: Niwa J, Yamada S, Sobue G, et al.; Disulfide bond mediates aggregation, toxicity, and ubiquitylation of familial amyotrophic lateral sclerosis-linked mutant SOD1.; J Biol Chem , 282 , 28087-28095 (2007)
• 原著論文2: Katsuno M, Adachi H, Sobue G, et al.; Reversible disruption of dynatcin 1 - mediated retrograde axonal transport in polyglutamine – induced motor neuron degeneration. ; J Neurosci , 26 , 12106-12117 (2006)
• 原著論文3: Yamada S, Niwa J, Sobue G, et al.; Archaeal proteasomes effectively degrade aggregation-prone proteins and reduce cellular toxicities in mammalian cells. ; J Biol Chem , 281 , 23842-23851 (2006)
• 原著論文4: Waza M, Adachi H, Sobue G, et al.; 17-AAG, an Hsp90 inhibitor, ameliorates polyglutamine-mediated motor neuron degeneration.; Nature Med , 11 , 1088-1095 (2005)
• 原著論文5: Jiang YM, Yamamoto M, Sobue G, et al.; Gene expression profile of motor neurons in sporadic amyotrophic lateral sclerosis. ; Ann Neurol , 57 , 236-251 (2005)
• 原著論文6: Sasaki S, Nagai M, Itoyama Y, et al.; Motor neuron disease in transgenic mice with an H46R mutant SOD1 gene.; J Neuropathol Exp Neurol , 66 , 517-524 (2007)
• 原著論文7: Ishigaki A, Aoki M, Itoyama Y, et al.; Intrathecal delivery of HGF from the ALS onset suppresses disease progression in a rat ALS model.; J Neuropathol Exp Neurol , 66 , 1037-1044 (2007)
• 原著論文8: Okada S, Ishii K, Okano H, et al.; Conditional ablation of STAT3/SOCS3 discloses a dual role for reactive astrocytes after spinal cord injury. ; Nature Med , 12 , 829-834 (2006)
• 原著論文9: Kaneko S, Iwanami A, Okano H, et al.; A selective Sema3A-inhibitor enhances regenerative responses and functional recovery of the injured spinal cord.; Nature Med , 12 , 1380-1389 (2006)
• 原著論文10: Yamanaka K, Chun S J, Takahashi R, et al.; Astrocytes as determinantsof disease progression in inherited amyotrophic lateral sclerosis.; Nature Neurosci (2008)
• 原著論文11: Urushitani M, Sik A, Takahashi R, et al.; Chromogranin-mediated se cretion of mutant superoxi de dismutase proteins linked to amyotrophic lateral sclerosis.; Nat Neurosci , 9 (1) , 108-118 (2006)
• 原著論文12: Kim Y-J, Nakatomi R, Takahashi R, et al.; Unsaturated fatty acids induce Cytotoxic aggregate formation of amyotrophic lateral sclerosis-linked Speroxide dismutase 1mutants.; J Biol Chem , 280 (22) , 21515-21521 (2005)
• 原著論文13: Komatsu M, Wang QJ, Tanaka K, et al.; Essential role for autophagy protein Atg7 in the maintenance of axonal homeostasis and the prevention of axonal degeneration. ; Proc Natl Acad Sci USA , 104 , 14489-14494 (2007)
• 原著論文14: Komatsu M, Waguri S, Tanaka K, et al.; Homeostatic levels of p62 control cytoplasmic inclusion body formation in autophagy-deficient mice.; Cell , 131 , 1149-1163 (2007)
• 原著論文15: Komatsu M, Waguri S, Tanaka K, et al.; Loss of autophagy in the Loss central nervous system causes neurodegeneration.; Nature , 441 , 880-884 (2006)
• 原著論文16: Ohya W, Kurosawa T, Funakoshi H, et al.; Hepatocyte growth factor (HGF) promotes oligodendrocyte progenitor cell proliferation and inhibits its differentiation during postnatal development in the rat. ; Brain Res , 1147 , 51-65 (2007)
• 原著論文17: Fujiwara N, Nakano M, Taniguchi N, et al.; Oxidative modification to cysteine sulfonic Acid of cys111 in human copper-zinc superoxide dismutase.; J Biol Chem. , 282 , 35933-35944 (2007)
• 原著論文18: Fujiwara N, Miyamoto Y, Taniguchi N, et al. ; Different Immunoreactivity against Monoclonal Antibodies between Wild-type and Mutant Copper/Zinc Superoxide Dismutase Linked to Amyotrophic Lateral Sclerosis.; J Biol Chem. , 280 , 5061-5070 (2005)
• 原著論文19: Ohka S, Igarashi H, Nomoto A, et al.; Establishment of a poliovirus oral infection system in human poliovirus receptor-expressing transgenic mice that are deficient in alpha/beta interferon receptor.; J Virol , 81 (15) , 7902-7912 (2007)
• 原著論文20: Saito Y, Yokota T, Mizusawa H, et al.; Transgenic siRNA halted amyotrophic lateral sclerosis in a mouse model.; J Biol Chem , 280 , 42826-42830 (2005)

公開日・更新日

• 公開日: 2015-06-08
• 更新日: -