稀少難治性皮膚疾患に関する調査研究

文献情報

• 文献番号: 200731029A
• 報告書区分: 総括
• 研究課題名: 稀少難治性皮膚疾患に関する調査研究
• 課題番号: H17-難治-一般-029
• 研究年度: 平成19(2007)年度
• 研究代表者(所属機関): 北島 康雄(岐阜大学大学院医学系研究科医科学専攻病態制御学講座皮膚病態学分野)

研究分担者(所属機関)

• 橋本　隆(久留米大学医学部)
• 天谷　雅行(慶應義塾大学医学部)
• 岩月　啓氏(岡山大学医歯学総合研究科)
• 許　南浩(岡山大学医歯学総合研究科)
• 小宮根　真弓(自治医科大学)
• 清水　宏(北海道大学大学院医学研究科)
• 橋本　公二(愛媛大学医学部)
• 金田　安史(大阪大学医学系研究科)
• 池田　志斈(順天堂大学医学部)
• 山本　明美(旭川医科大学)
• 黒沢　美智子(順天堂大学医学部)

• 研究区分: 厚生労働科学研究費補助金 疾病・障害対策研究分野 難治性疾患克服研究
• 研究開始年度: 平成17(2005)年度
• 研究終了予定年度: 平成19(2007)年度
• 研究費: 45,000,000円
• 研究者交替、所属機関変更: -

研究報告書（概要版）

研究目的

本研究は、①天疱瘡、②膿疱性乾癬、③表皮水疱症、④水疱型先天性魚鱗癬様紅皮症の４疾患について診断基準の見直し、特定治療研究対象疾患臨床調査個人票データベース利用による患者数と治療状態の実体の把握、さらに分子病態解明、診療ガイドライン（evidence-based consensus guideline）の策定を研究目標とする。

研究方法

上記について、倫理面での充分な配慮をした上で各分担研究者、研究協力者が協力し、発症分子病態の解明、EBMに基づく治療法の開発、および診療ガイドラインを作成した。

結果と考察

① 天疱瘡：Dsg3反応性T細胞株作り、特性を検討した結果、Il-4およびIL-10のみに病原性との関連性がある。IL-4を標的とする治療法の可能性を示した。天疱瘡の病勢のモニタリングには、臨床症状、蛍光抗体間接法の抗体価、Dsg ELISA index値が有用である。天疱瘡抗体によるDsg3の消失と細胞間接着力減少の感受性はデスモソームリモデリング時が顕著であり、このDsg3の減少はSrc依存性に細胞外ドメインの分解による。尋常性天疱瘡患者の37.7%が「治癒」の状態にあった。②膿疱性乾癬：病因、発症機序不明。血清S100A8/A9値は白血球数、好中球数と正の相関し、膿疱性乾癬の病勢のバイオマーカーである。乾癬表皮における樹枝状細胞の関与を示した。乾癬候補遺伝子２個について発現遺伝子解析を完了した。③表皮水疱症：マウス表皮角化細胞および真皮線維芽細胞へヒトⅦ型コラーゲン遺伝子を導入し、２系統のトランスジェニックマウスを作製した。羊膜付き三次元培養皮膚の一部成功。標的導入HVJ-EにTypeⅦコラーゲン遺伝子を封入し、マウス胎仔への細胞導入法を確立し、欠損蛋白に対する免疫寛容を誘導することができた。これを用いて胎生期に骨髄細胞の導入を行い、移植した骨髄細胞由来線維芽細胞が、出生後皮膚においてⅦ型コラーゲンを基底膜部に供給し、その結果、平均生存期間を約３週間延長した。④水疱型先天性魚鱗癬様紅皮症：病因ケラチン遺伝子変異と臨床型の関係、水疱型先天性魚鱗線様紅皮症（BCIE）の臨床免疫学研究一部解析。特定治療研究対象疾患臨床調査個人票データベースを用いた解析を行った。evidence-based consensus guidelineを作成した。

結論

本研究の３年計画の第３年度の目標はほぼ達せられたと考える。

公開日・更新日

• 公開日: 2008-04-11
• 更新日: -

文献情報

• 文献番号: 200731029B
• 報告書区分: 総合
• 研究課題名: 稀少難治性皮膚疾患に関する調査研究
• 課題番号: H17-難治-一般-029
• 研究年度: 平成19(2007)年度
• 研究代表者(所属機関): 北島 康雄(岐阜大学大学院医学系研究科医科学専攻病態制御学講座皮膚病態学分野)

研究分担者(所属機関)

• 橋本　隆(久留米大学医学部)
• 天谷　雅行(慶應義塾大学医学部)
• 岩月　啓氏(岡山大学大学院医歯学総合研究科)
• 許　南浩(岡山大学大学院医歯学総合研究科)
• 小宮根　真弓(自治医科大学)
• 清水　宏(北海道大学大学院医学研究科)
• 橋本　公二(愛媛大学医学部)
• 金田　安史(大阪大学医学系研究科)
• 池田　志斈(順天堂大学医学部)
• 山本　明美(旭川医科大学)
• 黒沢　美智子(順天堂大学医学部)

• 研究区分: 厚生労働科学研究費補助金 疾病・障害対策研究分野 難治性疾患克服研究
• 研究開始年度: 平成17(2005)年度
• 研究終了予定年度: 平成19(2007)年度
• 研究者交替、所属機関変更: -

研究報告書（概要版）

研究目的

本研究は、①天疱瘡、②膿疱性乾癬、③表皮水疱症、④水疱型先天性魚鱗癬様紅皮症の４疾患（①②③は難病指定）について診断基準の見直し、疫学的（特定治療研究対象疾患臨床調査個人票データベース利用）研究による患者数と治療状態の実体の把握、さらに原因遺伝子と臨床表現型との相関の解析、原因遺伝子、自己抗体産生から発症までの機序の分子生物学的解明、よって重症度判定、治療法、治療指針の改良と開発および診療ガイドライン（evidence-based consensus guideline）の策定を研究目標とする。

研究方法

上記４疾患について、倫理面での充分な配慮がなされた上で各分担研究者、研究協力者が協力し、発症分子病態の解明、EBMに基づく治療法の開発、および診療ガイドラインを作成した。

結果と考察

（１）上記４疾患と類天疱瘡に関する診断と治療に関するevidence-based consensus guidelineをほぼ完成に近い形で案としてまとめた。（２）疫学的研究による患者数と治療状態の実体の把握、発症分子病態の解明、原因遺伝子の解析と臨床系の相関、原因遺伝子から発症までの機序、これらに基づく培養皮膚移植治療法と遺伝子治療法の開発という大きな目的に対して、大きく貢献した。（３）遺伝子治療では、骨髄由来表皮ケラチノサイトの存在と、その細胞を利用した表皮水疱症の根治的治療法開発に道筋が得られた。また、HVJ-Eベクターに組織特異的な標的能を賦与する全く新しい方法を開発した。遺伝子発現の長期化のための技術と合体させれば、遺伝性皮膚疾患の治療にも貢献できることが予想される。また、３年間、毎年臨床調査個人票データの利用申請を行い、入手したデータで稀少難治性皮膚疾患の受給者全体の疫学的特性（性・年齢分布等）、臨床医学的特性（病型別分布・重症度分布・症状・所見等）を示した。患者の予後（症状変化、治癒軽快、死亡等の把握）の分析方法を検討し、現在のデータの問題点を示した。治療ガイドライン作成に資するため、受給者の治療の実態を示した。

結論

上記の結果および考察から３年間の目標はほぼ達せられ、次期研究班研究への研究指針が得られたと考える。この間で集積された科学的知見は、稀少難治性皮膚疾患の治療成績等の向上を図り、患者の医療、福祉改善に大きく寄与出来るものと考える。

公開日・更新日

• 公開日: 2008-05-13
• 更新日: -

行政効果報告

• 文献番号: 200731029C

成果

• 専門的・学術的観点からの成果: 疫学的研究による患者数と治療状態の実体の把握、発症分子病態の解明、原因遺伝子の解析と臨床系の相関、原因遺伝子から発症までの機序、これらに基づく培養皮膚移植治療法と遺伝子治療法の開発に関して多数の重要な成果を残した。遺伝子治療では、骨髄由来表皮ケラチノサイトの存在と、その細胞を利用した表皮水疱症の根治的治療法開発に道筋が得られた。また、HVJ-Eベクターに組織特異的な標的能を賦与する全く新しい方法を開発した。
• 臨床的観点からの成果: 天疱瘡の病勢のモニタリングには、臨床症状、蛍光抗体間接法の抗体価、Dsg ELISA index値が有用であることを示した。羊膜付き三次元培養皮膚の有用性に関する研究と治験に一部成功。遺伝子発現の長期化技術。３年間、臨床調査個人票データの利用申請を行い、入手したデータで稀少難治性皮膚疾患の受給者全体の疫学的特性（性・年齢分布等）、臨床医学的特性（病型別分布・重症度分布・症状・所見等）を示した。患者の予後（症状変化、治癒軽快、死亡等の把握）を明らかにした。
• ガイドライン等の開発: 天疱瘡、膿疱性乾癬、表皮水疱症、水疱型先天性魚鱗癬様紅皮症に加え類天疱瘡に関する診断と治療に関するevidence-based consensus guidelineをほぼ完成した。これはこれまでにない最もエビデンスに基づいてガイド欄である。日本皮膚科学会公式ガイドラインとしてみとめられている。水疱型先天性魚鱗癬様紅皮症は日本皮膚科学会誌に発表済み、他は発表予定である。
• その他行政的観点からの成果: 不明
• その他のインパクト: なし

発表件数

• 原著論文（和文）: 83件
• 原著論文（英文等）: 160件
• その他論文(和文): 6件
• その他論文(英文等): 1件
• 学会発表(国内学会): 24件
• 学会発表(国際学会等): 36件
• その他成果(特許の出願): 0件 ; 「出願」「取得」計5件
• その他成果(特許の取得): 0件
• その他成果(施策への反映): 0件
• その他成果(普及・啓発活動): 2件 ; 患者の会（乾癬、魚鱗癬）への助言やセミナー講演など

主な原著論文20編（論文に厚生労働科学研究費の補助を受けたことが明記された論文に限る）

• 原著論文1: Yamamoto Y, Aoyama Y, Kitajima Y et.al; Anti-desmoglein 3 (Dsg3) monoclonal antibodies deplete desmosomes of Dsg3 and differ in their Dsg3-depleting activities related to pathogenicity. ; J Biol Chem , 24 (282) , 17866-17876 (2007)
• 原著論文2: Yamamoto Y, Aoyama Y, Kitajima Y. et.al; No activation of urokinase plasminogen activator by anti-desmoglein 3 monoclonal IgG antibodies in cultured human keratinocytes. ; J Dermatol Sci , 2 (47) , 119-125 (2007)
• 原著論文3: Shu E, Aoyama Y, Kitajima Y. et.al.; Intraperitoneal injection of pemphigus vulgaris-IgG into mouse depletes epidermal keratinocytes of desmoglein 3 associated with generation of acantholysis. ; Arch Dermatol Res , 3 (299) , 165-167 (2007)
• 原著論文4: Maruyama H, Kawachi Y, Fujisawa Y, Itoh S, Furuta J, Hashimoto T, Otsuka F et.at; IgA/IgG pemphigus positive for anti-desmoglein 1 autoantibody; Eur J Dermatol , 1 (17) , 94-95 (2007)
• 原著論文5: Nagasaka, T. Amagai, M. Nishikawa, T et al.; Evaluating efficacy of plasmapheresis for patients with pemphigus using desmoglein enzyme-linked immunosorbent assay; Eur J Dermatol (2008)
• 原著論文6: Takahashi, H., Amagai, M., Kuwana, M et al; T helper type 2-biased natural killer cell phenotype in patients with pemphigus vulgaris; J Invest Dermatol , 127 (324) , 324-330 (2007)
• 原著論文7: Sakaguchi M, Sonegawa H, Huh NH et.al.; S100A11, a dual mediator for growth regulation of human keratinocytes; Mol Biol Cell (2007)
• 原著論文8: Sakaguchi M, Murata H, Huh NH et. al.; Truncation of annexin A1 is a regulatory lever for linking EGF signaling with cytosolic phospholipase A2 in normal and malignant squamous epithelial cells; J Biol Chem (2007)
• 原著論文9: Sonegawa H, Nukui T, Huh NH et. al.; Involvement of deterioration in S100C/A11-mediated pathway in resistance of human squamous cancer cell lines to TGFb-induced growth suppression; J Mol Med , 85 , 753-762 (2007)
• 原著論文10: Komine M, Karakawa M, Takekoshi T, et.al.; Early inflammatory changes in the "perilesional skin" of psoriatic plaques: is there interaction between dendritic cells and keratinocytes?; J Invest Dermatol , 127 (8) , 1915-1922 (2007)
• 原著論文11: Nishie W, Sawamura D, Shimizu H et.al.; Humanization of autoantigen; Nat Med , 13 , 378-383 (2007)
• 原著論文12: Dai X, Shirakata Y, Hashimoto K et.al.; STAT5a/PPAR gamma pathway regulates involucrin expression in keratinocyte differentiation; J Invest Dermatol , 127 , 1728-1735 (2007)
• 原著論文13: Shimbo, T., Tamai, K., and Kaneda, Y et. al; Development of a transferrin receptor-targeting HVJ-E vector; Biochem. Biophys. Res. Comm (2008)
• 原著論文14: Kawachi, M., Tamai, K., Amagai, M. and Kaneda, Y et. al.; Development of tissue-targeting HVJ envelope vector for successful delivery of therapeutic gene to mouse skin; Human Gene Therapy , 18 , 881-894 (2007)
• 原著論文15: Takagi A, Ikeda S, Ogawa H et. al.; Role of Sp1 in Transcription of Human ATP2A2 Gene in Keratinocytes; J Invest Dermatol (2007)
• 原著論文16: Ishida-Yamamoto A, Kishibe M, Takahashi H, et.al.; Rab11 is associated with epidermal lamellar granules; J Invest Dermatol , 127 (9) , 2166-2170 (2007)
• 原著論文17: 玉井克人; 骨髄由来末梢循環細胞による組織再生; 実験医学 (2007)
• 原著論文18: Mabuchi E, Tamai K and Katayama I et.al.; Oral steroid improves bullous pempygoid-like clinical manifestations in non-Herlizt junctional epidermolysis bullosa with COL17A1 mutation; Br J Dermatol , 157 (3) , 596-598 (2007)

公開日・更新日

• 公開日: 2015-06-08
• 更新日: -