依存性薬物および未規制薬物による神経毒性と精神病の発現機序に関する研究

文献情報

• 文献番号: 200637022A
• 報告書区分: 総括
• 研究課題名: 依存性薬物および未規制薬物による神経毒性と精神病の発現機序に関する研究
• 研究課題名（英字）: -
• 課題番号: H16-医薬-一般-029
• 研究年度: 平成18(2006)年度
• 研究代表者(所属機関): 鍋島 俊隆(名古屋大学医学部附属病院)

研究分担者(所属機関)

• 曽良　一郎(東北大学大学院・医学系研究科)
• 伊豫　雅臣(千葉大学・医学部)
• 池田　和隆(東京都精神医学総合研究所)
• 西川　徹(東京医科歯科大学・医学部)
• 谷内　一彦(東北大学大学院・医学系研究科)
• 山田　清文(金沢大学大学院・自然科学研究科)
• 野田　幸裕(名城大学薬学部)
• 山本　経之(長崎国際大学薬学部)
• 舩田　正彦(国立精神・神経センター)
• 金子　周司(京都大学大学院・生命科学研究科)
• 糸川　昌成(東京都精神医学総合研究所)
• 氏家　寛(岡山大学大学院・医歯薬学総合研究科)
• 岩村　樹憲(岐阜薬科大学)

• 研究区分: 厚生労働科学研究費補助金 健康安全確保総合研究 医薬品・医療機器等レギュラトリーサイエンス総合研究
• 研究開始年度: 平成16(2004)年度
• 研究終了予定年度: 平成18(2006)年度
• 研究費: 18,000,000円
• 研究者交替、所属機関変更: -

研究報告書（概要版）

研究目的

平成18年度は平成16年度からの未規制薬物および規制薬物であるmethamphetamine (MAP)や3,4-methylenedioxy methamphetamine（MDMA）及び5-MeO-DIPTなどの薬物依存および精神行動障害の分子機序に関する研究に加え新たな未規制薬物のスクリーニングを確立することを目的とした。

研究方法

基礎研究は鍋島俊隆（名古屋大学）が7名の分担研究者を、臨床研究は曽良一郎（東北大学）が6名の分担研究者を率いて研究を行った

結果と考察

基礎研究では新たに新規規制薬物のmCPP関連化合物の合成とその細胞毒性についての研究が進められた。これまでのMAP、MDMAや5-MeO-DIPTの依存および神経毒性に関する動物モデルでの行動、生化学および分子生物学的な研究を統合し、MAPやMDMAによる依存、情動性・認知障害等の分子機序としてセロトニン、ドパミン、ヒスタミン、グルタミン酸系を介する細胞内シグナルやカンナビノイドシステムの関与が見出された。MAP嗜好性が抗うつ薬やミノサイクリンにより減弱されることを見出し、臨床現場での有効性について検証中である。MDMAによる依存・認知障害等、精神障害の分子機序を調べる培養細胞を用いた実験系も確立された。新規規制薬物のﾒﾁﾛﾝはMDMAと同等の中枢興奮作用を有し、ドパミン作動性神経系が関与していることが明らかになった。臨床研究では標準化したASI(Addiction Severity Index)日本語版とSRRS(Stimulant Relapse Risk Scale)普及を図り有用性を明らかにした。都内の複数の医療機関で実態調査を行ったが、未規制薬物症例は１例もなかった。覚醒剤精神病患者においてグルタミン酸カスケードに関与する遺伝子がリスクファクターとなる可能性が見出された。覚醒剤精神病には探索眼球運動、思考障害、幻覚の数値変動が認められた。

結論

以上のような基礎研究に加え、覚醒剤、MDMAおよび未規制薬物の精神病患者や乱用者対象の実態調査、依存重症度の評価方法普及、神経画像や遺伝子解析等の臨床的研究から、依存や精神毒性の発生機序や精神病の発症脆弱性を基礎と臨床の観点から解析することができた。

公開日・更新日

• 公開日: 2007-04-17
• 更新日: -

文献情報

• 文献番号: 200637022B
• 報告書区分: 総合
• 研究課題名: 依存性薬物および未規制薬物による神経毒性と精神病の発現機序に関する研究
• 研究課題名（英字）: -
• 課題番号: H16-医薬-一般-029
• 研究年度: 平成18(2006)年度
• 研究代表者(所属機関): 鍋島 俊隆(名古屋大学医学部附属病院)

研究分担者(所属機関)

• 曽良　一郎(東北大学大学院・医学系研究科)
• 伊豫　雅臣(千葉大学大学院・医学研究科)
• 山田　清文(金沢大学大学院・自然科学研究科)
• 野田　幸裕(名城大学薬学部)
• 岩村　樹憲(岐阜薬科大学)
• 山本　経之(長崎国際大学薬学部)
• 舩田　正彦(国立精神・神経センター)
• 金子　周司(京都大学大学院・生命科学研究科)
• 谷内　一彦(東北大学大学院・医学系研究科)
• 氏家　寛(岡山大学大学院・医歯薬学総合研究科)
• 池田　和隆(東京都精神医学総合研究所)
• 糸川　昌成(東京都精神医学総合研究所)
• 西川　徹(東京医科歯科大学・医学部)

• 研究区分: 厚生労働科学研究費補助金 健康安全確保総合研究 医薬品・医療機器等レギュラトリーサイエンス総合研究
• 研究開始年度: 平成16(2004)年度
• 研究終了予定年度: 平成18(2006)年度
• 研究者交替、所属機関変更: -

研究報告書（概要版）

研究目的

本研究班の目的は、未規制薬物および規制薬物のmethamphetamine (MAP)や3,4-methylenedioxy-　methamphetamine（MDMA）、さらには5-MeO-DIPTなどの新たな規制薬物を対象に、依存と長期乱用による神経毒性の発生に係わる病態を分子生物学的に解明し、予防・治療法の開発と国際的な依存・乱用防止の啓発に役立て、その研究成果を社会に還元することである。

研究方法

本研究は、平成16年度から3年間、基礎研究は鍋島俊隆（名古屋大学）が７名の分担研究者の責任者となり、臨床研究は曽良一郎（東北大学大学）が6名の分担研究者の責任者となり研究を行い、各年度末には成果報告会を開催した。

結果と考察

基礎研究では、規制薬物である5-MeO-DIPT、MDMAやmCPP関連化合物の抽出・合成法を確立し、覚醒剤やこれら化合物による依存や神経毒性に関する動物モデルや分子機序を調べるための培養細胞を用いた実験系を確立した。これらの実験系を用いて行動、生化学および分子生物学的な研究を統合し、MAPやMDMAによる依存、情動性・認知障害などの分子機序としてモノアミン系、グルタミン酸系、カンナビノイド系を介する細胞内シグナル系が関与していること、依存発現時の脳内遺伝子発現変化の解析や共通して変動するタンパク質が見出された。臨床研究では、実態調査研究において未規制薬物の服用後にせん妄や精神病を呈した症例から5MeO-DIPT、5MeO-MIPTや未知のトリプタミン系剤が検出され、覚醒剤として偽って売買されていることが判明した。MDMAも覚醒剤と同様に依存性および精神毒性が強いこと、覚醒剤精神病の遺伝子リスクファクターが見出された。依存重症度評価システムの構築とASI日本語版およびCraving Indexを作成し、薬物依存患者のデータを標準化した。覚醒剤による嗜好性が抗うつ薬やミノサイクリンによって減弱されることが基礎研究から見出され、臨床での有効性についても検証が進められている。

結論

以上のように規制・未規制薬物に対する依存や精神毒性の発生機序や規制・未規制薬物による精神病患者や乱用者を対象とした実態調査、依存重症度の評価方法の普及、神経画像や遺伝子解析、精神病の発症脆弱性を基礎と臨床の観点から解析することができた。

公開日・更新日

• 公開日: 2007-05-07
• 更新日: -

行政効果報告

• 文献番号: 200637022C

成果

• 専門的・学術的観点からの成果: 規制薬物である5-MeO-DIPT、MDMAやmCPP関連化合物の抽出・合成法を確立、覚醒剤やこれら化合物による依存や神経毒性に関する動物モデルや分子機序を調べるための培養細胞を用いた実験系を確立。これらの実験系を用いて行動、生化学および分子生物学的な研究を統合し、MAPやMDMAによる依存、情動性・認知障害などの分子機序としてモノアミン系、グルタミン酸系、カンナビノイド系を介する細胞内シグナル系の関与と、依存発現時の脳内遺伝子発現変化の解析や共通して変動するタンパク質が見出された。
• 臨床的観点からの成果: 実態調査研究において薬物服用後せん妄や精神病を呈した症例から5MeO-DIPT、5MeO-MIPTや未知のトリプタミン系剤が検出、覚醒剤として売買されていることが判明した。MDMAも覚醒剤と同様依存性及び精神毒性が強く遺伝子リスクファクターが見出された。依存重症度評価システムの構築とASI日本語版およびCraving Indexの作成により収集された患者のデータが標準化され、覚醒剤嗜好性が抗うつ薬やミノサイクリンによって減弱されることが見出されたことより臨床現場での有効性についても検証中である
• ガイドライン等の開発: なし
• その他行政的観点からの成果: 1)新設刑務所において薬物依存受刑者の問題点把握のため、日本に導入した嗜癖重症度評価尺度とオリジナル開発した再使用リスク評価尺度が導入予定 2)H17の報告をもとに2-C-T-7が麻薬指定を受けた/H18年4月?
• その他のインパクト: 新聞掲載（北陸中日新聞:2006.12.1,日経済新聞夕刊と東京新聞夕刊2006.8.4,河北新報2006.10.26と29,長崎新聞2007.5.23,日経新聞2006.7.7,千葉日報2006.5.31,日経産業新聞2006.4.26）TV番組（日ﾃﾚ2006. 6.12／脱法ﾄﾞﾗｯｸﾞ使用の危険性と薬事法改正,NHK2006.8.23／若者に危険・飲み物感覚で広がる脱法ﾄﾞﾗｯｸﾞ）雑誌掲載（Biological Psychiatry誌2007.3.1／サルPET画像）

発表件数

• 原著論文（和文）: 8件
• 原著論文（英文等）: 316件
• その他論文(和文): 110件
• その他論文(英文等): 25件
• 学会発表(国内学会): 612件
• 学会発表(国際学会等): 225件
• その他成果(特許の出願): 0件 ; 「出願」「取得」計5件
• その他成果(特許の取得): 0件
• その他成果(施策への反映): 1件
• その他成果(普及・啓発活動): 8件 ; Sora I. 厚生労働省平成17年度海外麻薬行政官研修, Tokyo [2005/6/28]他

主な原著論文20編（論文に厚生労働科学研究費の補助を受けたことが明記された論文に限る）

• 原著論文1: Sakurai S, Ishii S, Umino A, et al.; Effects of psychotomimetic and antipsychotic agents on neocortical and striatal concentrations of various amino acids in the rat. ; J Neaurochem , 90 , 1378-1388 (2004)
• 原著論文2: Morita Y, Ujike H, Tanaka Y,et al.; A nonsynonymous polymorphism in the human fatty acid amide hydrolase gene did not associate with either methamphetamine dependence or schizophrenia.; Neurosci Lett. , 376 (3) , 182-187 (2005)
• 原著論文3: Sato M, Wada K, Funada M; Barium potentiates the conditioned aversion to, but not the somatic signs of, morphine withdrawal in mice. Eur ; J Pharmacol. , 519 (3) , 215-222 (2005)
• 原著論文4: Dai H, Okuda T, Sakurai E, et al. ; Blockage of histamine H1 receptor attenuates social isolation-induced disruption of pre-pulse inhibition: A study in H1 receptor gene knockout mice. ; Psychopharmacology , 183 (3) , 285-293 (2005)
• 原著論文5: Cen X, Nitta A, Ohya S et al; .,: An analog of a dipeptide-like structure of FK506 increases glial cell line-derived neurotrophic factor expression through cAMP response element-binding protein activated by heat shock protein 90/Akt signaling pathway.; J Neurosci , 26 , 3335-3344 (2006)
• 原著論文6: Lin Zhang , Yukihiko Shirayama, Eiji Shimizu et al ; Protective effects of minocycline on 3,4-methylenedioxymethamphetamine-induced neurotoxicity in serotonergic and dopaminergic neurons of mouse brain ; European Journal of Pharmacology , 544 , 19-19 (2006)
• 原著論文7: Kobayashi H, Hata H, Sora I. et. al. ; Association analysis of delta-opioid receptor gene polymorphisms in methamphetamine dependence/psychosis. ; AM J Med Genet 141B:482-486 2006 , 141 , 482-486 (2006)
• 原著論文8: Ide S, Kobayashi H, Sora I. et. al. ; Linkage disequilibrium and association with methamphetamine dependence/psychosis of mu-opioid receptor gene polymorphisms. ; Pharmacogenomics J , 6 (3) , 179-188 (2006)
• 原著論文9: Nomura A, Ujike H, Tanaka Y, et al.; Genetic variant of prodynorphin gene is risk factor for methamphetamine dependence.; Neurosci Lett. , 400 , 158-162 (2006)
• 原著論文10: Kamei H, Nagai T, Nakano H, et al. ; Repeated methamphetamine treatment impairs recognition memory through a failure of novelty-induced ERK 1/2 activation in the prefrontal cortex. ; Biol. Psychiatry , 59 , 75-84 (2006)
• 原著論文11: Takamatsu Y, Yamamoto H, Ogai Y, et al.; Fluoxetine as a potential pharmacotherapy for methamphetamine dependence: studies in mice.; Ann N Y Acad Sci , 1074 , 295-302 (2006)
• 原著論文12: Ogai Y, Haraguchi A, Kondo A, et al; ., Development and validation of the stimulant relapse risk scale for drug abusers in Japan. ; Drug Alcohol Depend , 88 , 174-181 (2007)
• 原著論文13: Dai H, Kaneko K, Kato H, et al.; Selective cognitive dysfunction in mice lacking histamine H1 and H2 receptors.; Neuroscience Research , 57 (2) , 306-313 (2007)
• 原著論文14: Itokawa M., Iwata K., Takahashi M., et al.; . Acute confusional state after designer tryptamine abuse ; Psychiat. Clinic. Neurosci. , 61 , 196-199 (2007)
• 原著論文15: Kaneko Y, Kashiwa A, Ito T, et al. ; Selective serotonin reuptake inhibitors, fluoxetine and paroxetine, attenuate the expression of the established behavioral sensitization induced by methamphetamine. ; Neuropsychopharmacol , 32 , 658-664 (2007)

公開日・更新日

• 公開日: 2017-05-30
• 更新日: -