国際的動向を踏まえた医薬品等の品質・安全性確保に関する研究

文献情報

• 文献番号: 200501117A
• 報告書区分: 総括
• 研究課題名: 国際的動向を踏まえた医薬品等の品質・安全性確保に関する研究
• 課題番号: H17-医薬-015
• 研究年度: 平成17(2005)年度
• 研究代表者(所属機関): 早川 堯夫(独立行政法人医薬品医療機器総合機構)

研究分担者(所属機関)

• 川西　徹(国立医薬品食品衛生研究所)
• 山口　照英(国立医薬品食品衛生研究所)
• 檜山　行雄(国立医薬品食品衛生研究所)
• 川崎　ナナ(国立医薬品食品衛生研究所)
• 新見　伸吾(国立医薬品食品衛生研究所)
• 石井　明子(国立医薬品食品衛生研究所)
• 内田　恵理子(国立医薬品食品衛生研究所)

• 研究区分: 厚生労働科学研究費補助金 健康安全確保総合研究分野 医薬品・医療機器等レギュラトリーサイエンス総合研究
• 研究開始年度: 平成15(2003)年度
• 研究終了予定年度: 平成17(2005)年度
• 研究費: 28,000,000円
• 研究者交替、所属機関変更: -

研究報告書（概要版）

研究目的

新医薬品等の品質及び安全性確保基準、製造管理技術・品質確保技術について、外国での進捗状況を調査するとともに、外国の技術水準に留意した科学的に妥当性のある品質・安全性確保基準や製造管理技術・品質確保技術の確立、検証及び評価に関する研究を行う。

研究方法

1)バイオテクノロジー医薬品の製造法変更時の同等性／同質性評価法の国際的動向、2)生物薬品の特性・品質解析、品質評価法、3) 血管新生療法の現状と展望、4) 改変型タンパク質医薬品開発の国際的動向と品質・安全性確保、5)遺伝子治療用医薬品の品質･安全性確保に関する国際的動向、6)製剤開発・製造プロセス開発の妥当性検証に関する国際動向に関する研究を行った。

結果と考察

1) 欧米におけるバイオ後発品の承認申請の動きと規制の枠組みについて明らかにするとともに、バイオ後発品の同等性／同質性評価における問題点を明らかにした。2) 昨年度開発した糖鎖プロファイリング法及び別途開発した糖ペプチド解析法を利用した糖タンパク質性医薬品の糖鎖部分に関する迅速・簡便な構造特性解析のためのストラテジーを確立した。3) タンパク質、遺伝子治療、細胞治療を用いた血管新生療法に関する現状と今後の課題、血管新生療法の基礎となる血管成長の生物学的プロセスに関する最近の知見を明らかにした。4) 改変型タンパク質医薬品承認の状況と各品目の特性を明らかにするとともに、改変型タンパク質に特有の課題として、化学修飾工程を有する場合の特性解析、生物学的性質と免疫原性の評価の重要性を明らかにした。5-1）遺伝子治療用医薬品の生殖細胞への意図しない移行リスクを最小にするための方策として、遺伝子治療薬の生殖細胞への移行リスクを評価するためのスキームを含めた非臨床試験の方法や臨床試験の実施の判断と実施に当たっての対応等考慮すべき点を明らかにした。5-2) 遺伝子治療薬の新薬治験申請に必要な化学、製造、品質管理に関する情報について検討し、遺伝子治療薬の品質、安全性確保において考慮すべき点を明らかにした。6）医薬品品質保証における品質リスクマネジメントの考え方の国際的動向及び製剤開発から製造管理への適用例、品質システムに関する考え方の国際的な議論の経過と包括的品質システムのあり方について考察した。

結論

新医薬品等の品質及び安全性確保基準、製造管理技術・品質確保技術に関する最新の国際的動向を明らかにした。

公開日・更新日

• 公開日: 2006-04-10
• 更新日: -

文献情報

• 文献番号: 200501117B
• 報告書区分: 総合
• 研究課題名: 国際的動向を踏まえた医薬品等の品質・安全性確保に関する研究
• 課題番号: H17-医薬-015
• 研究年度: 平成17(2005)年度
• 研究代表者(所属機関): 早川 堯夫(独立行政法人医薬品医療機器総合機構)

研究分担者(所属機関)

• 川西　徹(国立医薬品食品衛生研究所)
• 川崎　ナナ(国立医薬品食品衛生研究所)
• 新見　伸吾(国立医薬品食品衛生研究所)
• 石井　明子(国立医薬品食品衛生研究所)
• 山口　照英(国立医薬品食品衛生研究所)
• 内田　恵理子(国立医薬品食品衛生研究所)
• 檜山　行雄(国立医薬品食品衛生研究所)
• 青柳　伸男(国立医薬品食品衛生研究所)
• 小嶋　茂雄(国立医薬品食品衛生研究所（現独立行政法人医薬品医療機器総合機構）)
• 豊島　聰(独立行政法人医薬品医療機器総合機構)
• 武田　寧(財団法人日本公定書協会（現独立行政法人医薬品医療機器総合機構）)

• 研究区分: 厚生労働科学研究費補助金 健康安全確保総合研究分野 医薬品・医療機器等レギュラトリーサイエンス総合研究
• 研究開始年度: 平成15(2003)年度
• 研究終了予定年度: 平成17(2005)年度
• 研究者交替、所属機関変更: -

研究報告書（概要版）

研究目的

新医薬品等について、外国での進捗状況をもとに科学的に妥当性のある品質・安全性確保基準や製造管理技術・品質確保技術の確立、検証及び評価に関する研究を行う。

研究方法

１）バイオ医薬品の同等性／同質性評価法、２）生物薬品の特性・品質解析、品質評価法、３）新規医薬品･治療法の現状と展望、４）改変型タンパク質医薬品の開発と品質・安全性確保、５）細胞治療薬の品質・安全性確保、６)遺伝子治療薬の品質･安全性確保、7) 原薬等登録原簿（マスターファイル）制度、８）薬局方製剤試験の標準化、９）製剤開発・製造プロセス開発の妥当性検証、１０）医薬品等の品質・安全性評価,１１）日本薬局方の国際化について、国際的動向を踏まえた検討を行った。
　　

結果と考察

１）欧米の規制状況を基に、わが国におけるバイオ医薬品及びバイオ後発品の同等性／同質性評価のあり方を考察した。２）液体クロマトグラフィー／質量分析法を用いた糖鎖プロファイリング法及び糖ペプチド解析法を開発し、これらを用いた糖タンパク質性医薬品の糖鎖構造特性解析のための迅速・簡便なストラテジーを確立した。３）抗体医薬品、肝幹細胞を用いた肝疾患の細胞治療、血管新生療法の現状と今後の課題を明らかにした。４）改変型タンパク質医薬品の開発動向と各品目の特性及び課題を明らかにした。５）細胞治療薬の新薬治験申請(IND)審査のあり方及び異種細胞治療薬の品質・安全性・有効性確保のあり方を考察した。６)レンチウイルスベクターの品質・安全性確保、腫瘍溶解性ウイルスの現状と課題、遺伝子治療薬IND審査のあり方及び遺伝子治療薬の生殖細胞への移行リスクの最小化の方策を考察した。７）我が国におけるマスターファイル制度の運用のあり方を提示した。８）薬局方製剤試験の含量均一性試験の代替としての質量偏差試験の妥当な適用基準を明らかにした。９）製剤開発、品質リスクマネジメント、品質システムの国際的動向、Process Analytical Technologyの最近の展開など医薬品品質保証体制の変化を明らかにした。10）医薬品承認申請資料の国際的共通化を図るコモンテクニカルドキュメントの運用に関する取組みと米国の医薬品品質に関わる規制･制度改革を明らかにした。11）日本薬局方の国際化の動向と課題を考察した。

結論

新医薬品等の品質及び安全性確保基準、製造管理技術・品質確保技術に関する最新の国際的動向を明らかにした。

公開日・更新日

• 公開日: 2006-04-24
• 更新日: -

行政効果報告

• 文献番号: 200501117C

成果

• 専門的・学術的観点からの成果: 新医薬品等の開発動向や新医薬品等の品質及び安全性確保基準、製造管理技術・品質確保技術に関する最新の国際的動向を明らかにした。これらの成果は新医薬品等について外国と同水準の品質･安全性確保に寄与することが期待される。また、液体クロマトグラフィー/質量分析法を用いた糖タンパク質性医薬品の糖鎖部分の簡便･迅速な構造特性解析法の開発に成功した。本成果は国際的に開発が望まれている糖タンパク質性医薬品の解析技術の一つとして、また微量糖タンパク質の糖鎖解析技術の一つとしても幅広く活用が期待される。
• 臨床的観点からの成果: 抗体療法、肝幹細胞治療、血管新生療法、改変型タンパク質医薬品、腫瘍溶解性ウイルス療法に関して、臨床開発の現状、国際的動向と今後の課題を明らかにした。また、細胞治療薬、異種細胞治療薬、遺伝子治療薬に関して、臨床試験の実施前、あるいは臨床試験開始後に必要となるこれら製品の品質、安全性確保上考慮すべき事項を明らかにした。これらにより規制当局および製薬企業等に対して臨床的観点から啓蒙を行なった。
• ガイドライン等の開発: 本研究の成果は平成17年4月「生物薬品（バイオテクノロジー応用医薬品／生物起源由来医薬品）の製造工程の変更にともなう同等性・同質性評価について」の指針の通知に寄与した。また平成15?16年に４回開催されたマスターファイル検討会（厚生労働省医薬食品局審査管理課）での制度の具体的な内容の検討作業に反映され、平成17年2月の「原薬等登録原簿の利用に関する指針」の策定につながった。平成17年7月の「品質リスクマネジメント」指針案の作成にも寄与し、さらに「品質システム」の指針案の作成に向けて検討中である。
• その他行政的観点からの成果: 本研究の成果は、平成15年7月から義務化されたCTD様式による新医薬品の承認申請における添付資料の明確化や、平成17年4月の改正薬事法施行によるマスターファイル制度の円滑な導入に寄与した。また、日本薬局方の国際調和・国際化に寄与し、特に本成果に基づき日本が提案した含量均一性試験法が薬局方の国際調和標準試験法として採用された。さらに、細胞治療薬、遺伝子治療薬を含む新医薬品等の品質･安全性確保のための指針の作成や品質･安全性評価のあり方を考えるための基礎資料として今後の活用が期待される。
• その他のインパクト: 本研究成果の一部は書籍や雑誌に総説や解説記事を掲載したり、公開シンポジウム等での講演により医薬品業界関係者及び一般国民への研究成果の普及･啓発を行っている。また、本研究成果の一部は国立医薬品食品衛生研究所の生物薬品部、遺伝子細胞医薬部、薬品部各部のホームページ（http://www.nihs.go.jp/aboutnihs/bumon.html）において公開中、あるいは公開予定である。

発表件数

• 原著論文（和文）: 7件
• 原著論文（英文等）: 44件
• その他論文(和文): 35件
• その他論文(英文等): 5件
• 学会発表(国内学会): 83件
• 学会発表(国際学会等): 8件
• その他成果(特許の出願): 0件 ; 「出願」「取得」計0件
• その他成果(特許の取得): 0件
• その他成果(施策への反映): 6件
• その他成果(普及・啓発活動): 46件

主な原著論文20編（論文に厚生労働科学研究費の補助を受けたことが明記された論文に限る）

• 原著論文1: T. Kawanishi; Regulatory perspectives from Japan - Comparability of biopharmaceuticals; Biologicals , 34 , 65-68 (2006)
• 原著論文2: S. Itoh, N. Kawasaki, N. Hashii, A. Harazono, Y. Matsuishi, T. Kawanishi, T. Hayakawa; N-linked oligosaccharide analysis of rat brain Thy-1 by liquid chromatography with graphitized carbon column/ion trap-Fourier transform ion cyclotron resonance mass spectrometry in positive and negative ion modes; J. Chromatogr. A , 1103 , 296-305 (2006)
• 原著論文3: A. Harazono, N. Kawasaki, S. Itoh, N. Hashii, A. Ishii-Watabe T. Kawanishi, T. Hayakawa; Site-specific N-glycosylation analysis of human plasma cerulopasmin using liquid chromatography/ electrospry ionization tandem mass spectrometry; Anal. Biochem. , 348 , 259-268 (2006)
• 原著論文4: J. Yuan, N. Hashii, N. Kawasaki, S. Itoh, T. Kawanishi, T. Hayakawa; Isotope tag method for quantitative analysis of carbohydrates by liquid chromatography/mass spectrometry; J. Chromatogr. A , 1067 , 145-152 (2005)
• 原著論文5: A. Harazono, N. Kawanishi, S. Itoh, N. Hashii, A. Ishii-watabe, T. Kawanishi, T. Hayakawa; Site-specific N-glycosylation analysis of human plasma ceruloplasmin using liquid chromatography/ electrospray ionization tandem mass spectrometry; Anal. Biochem. , 348 , 259-268 (2005)
• 原著論文6: A. Harazono, N. Kawanishi, T. Kawanishi, T. Hayakawa; Site-specific glycosylation analysis of human apolipoprotein B100 using LC/ESI MS/MS; Glycobiology , 15 , 447-462 (2005)
• 原著論文7: S. Itoh, N. Kawasaki, A. Harazono, N. Hashii, Y. Matsuishi, T. Kawanishi, T. Hayakawa; Characterization of a gel-separated unknown glycoprotein by liquid chromatography/multiple tandem mass spectrometry. Analysis of rat brain Thy-1 separated by sodium dodecyl sulfate-polyacrylamide gel electrophoresis; J. Chromatogr. A , 1094 , 105-117 (2005)
• 原著論文8: N. Hashii, N. Kawasaki, S. Itoh, A. Harazono, Y. Matsuishi, T. Hayakawa, T. Kawanishi ; Specific detection of Lewis x-carbohydrates in biological samples using liquid chromatography/multiple-stage tandem mass spectrometry ; Rapid Commun. Mass Spectrom. , 19 , 3315-3321 (2005)
• 原著論文9: N. Hashii, N. Kawasaki S. Itoh, M. Hyuga, T. Kawanishi, T. Hayakawa; Glycomic/glycoproteomic analysis by Liquid chromatography/mass spectrometry: Analysis of glycan structure alteration in the cells ; Proteomics , 5 , 4665-4672 (2005)
• 原著論文10: H. Mizuguchi, Z-L. Xu, F. Sakurai, K. Kawabata, T. Yamaguchi, T. Hayakawa ; Efficient regulation of gene expression using self-contained fiber-modified adenovirus vectors containing the tet-off system ; J. Contl. Release , 110 , 202-211 (2005)
• 原著論文11: K. Kawabata, F. Sakurai, T. Yamaguchi, T. Hayakawa, H. Mizuguchi ; Efficient gene transfer into mouse embryonic stem cells with adenovirus vectors ; Mol. Ther. , 12 , 547-554 (2005)
• 原著論文12: S. Niimi, M. Harashima, M. Gamou, M. Hyuga, T. Seki, T. Ariga, T. Kawanishi, T. Hayakawa; Expression of annexin A3 in primary cultured parenchymal rat hepatocytes and inhibition of DNA synthesis by suppression of annexin A3 using RNA interference ; Biol. Pharm. Bull. , 28 , 424-428 (2005)
• 原著論文13: T. Hosono T., M. Mizuguchi, ... T. Yamaguchi, S. Nakagawa, T. Mayumi, T. Hayakawa; Adenovirus vector-mediated doxycycline-inducible RNA interference ; Hum. Gene Ther. , 15 , 813-819 (2004)
• 原著論文14: E. Uchida, K. Sato, A. Iwata, A. Ishii-Watabe, ... T. Yamaguchi, T. Hayakawa; An improved method for detection of replication competent retrovirus in retrovirus vector products ; Biologicals , 32 , 139-146 (2004)
• 原著論文15: Y. Hiyama; Changes in Japanese Pharmaceutical Affair Law and Quality Regulations; Industrial Pharmacy , 2 , 19-20 (2004)
• 原著論文16: S. Niimi, T. Oshizawa, T. Yamaguchi, M. Harashima, T. Seki, T. Ariga, T. Kawanishi, T. Hayakawa; Specific expression of annexin III in rat-small-hepatocytes. ; Biochem. Biophys. Res. Commun. , 300 , 770-774 (2003)
• 原著論文17: A. Ishii-Watabe, E. Uchida,… N. Kawasaki, T. Kawanishi, T. Yamaguchi, T. Hayakawa; Detection of Replication-Competent Adenoviruses Spiked into Recombinant Adenovirus Vector Products by Infectivity-PCR ; Mol. Ther. , 8 , 1009-1016 (2003)
• 原著論文18: T. Kanayasu-Toyoda, T. Yamaguchi, T. Oshizawa, T. Hayakawa; CD31 (PECAM-1)-bright cells derived from AC133-positive cells in human peripheral blood as endothelial-precursor cells; J Cell. Physiol. , 195 , 119-129 (2003)
• 原著論文19: 新見伸吾、原島 瑞、川西 徹、早川堯夫; 抗体医薬の現状と展望; 医薬品研究 , 36 , 163-193 (2005)
• 原著論文20: 新見伸吾、原島 瑞、川西 徹、日向昌司、野間誠司、川西 徹、早川堯夫; 肝幹細胞に関する研究の現状と肝疾患の細胞治療への応用の展望 ; 医薬品研究 , 36 , 481-496 (2005)

公開日・更新日

• 公開日: 2017-05-30
• 更新日: -