血管炎治療のための人工ポリクローナルグロブリン製剤の開発と安全性向上に関する研究

文献情報

• 文献番号: 200501103A
• 報告書区分: 総括
• 研究課題名: 血管炎治療のための人工ポリクローナルグロブリン製剤の開発と安全性向上に関する研究
• 課題番号: H16-医薬-070
• 研究年度: 平成17(2005)年度
• 研究代表者(所属機関): 鈴木 和男(国立感染症研究所生物活性物質部第三室)

研究分担者(所属機関)

• 武曾　惠理(財団法人田附興風会医学研究所北野病院腎臓内科)
• 橋本　博史(順天堂大学付属順天堂越谷病院)
• 相澤　義房(新潟大学大学院医歯学総合研究科循環器学分野)
• 佐地　勉(東邦大学医学部第一内科)
• 大野　尚仁(東京薬科大学薬学部免疫学教室)
• 新井　孝夫(東京理科大学理工学部応用生物科学科)
• 高橋　啓(東邦大学医学部付属大橋病院病理学講座)
• 荒谷　康昭(横浜市立大学木原生物学研究所)
• 山本　健二(国立国際医療センター研究所医療生態学研究部)
• 大川原　明子(国立感染症研究所生物活性物質部第三室)
• 鈴木　章一(長崎大学熱帯医学研究所宿主病態解析部門炎症細胞機構)

• 研究区分: 厚生労働科学研究費補助金 健康安全確保総合研究分野 医薬品・医療機器等レギュラトリーサイエンス総合研究
• 研究開始年度: 平成15(2003)年度
• 研究終了予定年度: 平成17(2005)年度
• 研究費: 30,000,000円
• 研究者交替、所属機関変更: -

研究報告書（概要版）

研究目的

ガンマグロブリン製剤療法は、重症感染症、自己免疫疾患、血管炎、リウマチなどの難治性疾患への初期治療として大量療法（IVIg）が有効であることから、IVIg治療への関心が高まっている。しかし、感染症リスクなどの安全性確保や高額治療のため人工化が臨まれている。本研究では、人工IVIg治療用のプロトタイプとしてマウス型を完成させ、ガンマグロブリン製剤の安全性をカバーする治療法としてのガンマグロブリンを作製することを目的とした。

研究方法

MPO-ANCA関連血管炎の治療用として、MPO-KOマウスにMPOを投与し、その脾臓細胞のmRNAのライブラリーから人工マウス型Fv抗体を作製する系を構築し、この作製したライブラリーから別途作製したFcを加えて人工グロブリン製剤として調整した。開発した二つの血管炎モデルマウスを用い治療を評価した。また、川崎病と同じプロトコルにより、急性進行性糸球体腎炎にIVIg治療が良好な成績を示したことから、探索試験も開始した。さらに、人工グロブリンの安全性の向上についても臨床サイドからの動物実験をバックアップした。

結果と考察

本年度は、これまで作製してきたマウス型人工グロブリンは血管炎モデルマウスに有効に作用し、治療法として予備的に完成した。人工IVIg治療用のプロトタイプとしてのマウス型の完成は、免疫グロブリン製剤の安全性をカバーする治療法として有用性が高い。一方、川崎病（血管炎）の治療には、IVIg療法が標準化されており、また、急性進行性糸球体腎炎でも有効性示されるなど、ガンマグロブリンの需要は増えており、本研究で得られたガンマグロブリンの人工化技術は、血液製剤の感染リスクの軽減、安全性と医療経済の向上推進を図る上で有用なものである。以上から、ヒト型人工グロブリンの作製準備とその臨床応用の準備はほぼ整った。また、日経産業新聞に掲載されるなど、国民的関心が高い。

結論

本年度は、これまで作製してきたマウス型人工ガンマグロブリンが、血管炎モデルマウスに有効性を示し、人工IVIg治療用のプロトタイプとしてのマウス型が完成した。これは、免疫グロブリン製剤の安全性をカバーするものとして有用性が高い。一方、IVIg治療の血管炎への有効性の予備成績を基に、探索試験も開始した。

公開日・更新日

• 公開日: 2009-07-23
• 更新日: -

文献情報

• 文献番号: 200501103B
• 報告書区分: 総合
• 研究課題名: 血管炎治療のための人工ポリクローナルグロブリン製剤の開発と安全性向上に関する研究
• 課題番号: H16-医薬-070
• 研究年度: 平成17(2005)年度
• 研究代表者(所属機関): 鈴木 和男(国立感染症研究所生物活性物質部第三室)

研究分担者(所属機関)

• 武曾　惠理(財団法人田附興風会医学研究所北野病院腎臓内科)
• 橋本　博史(順天堂大学付属順天堂越谷病院)
• 相澤　義房(新潟大学大学院医歯学総合研究科)
• 佐地　勉(東邦大学医学部第一小児科)
• 大野　尚仁(東京薬科大学薬学部免疫学教室)
• 新井　孝夫(東京理科大学理工学部応用生物科学科)
• 高橋　啓(東邦大学医学部付属大橋病院病理学講座)
• 荒谷　康昭(横浜市立大学木原生物学研究所)
• 山本　健二(国立国際医療センター研究所医療生態学研究部)
• 大川原　明子(国立感染症研究所生物活性物質部第三室)
• 鈴木　章一(長崎大学熱帯医学研究所宿主病態解析部門炎症細胞機構)

• 研究区分: 厚生労働科学研究費補助金 健康安全確保総合研究分野 医薬品・医療機器等レギュラトリーサイエンス総合研究
• 研究開始年度: 平成15(2003)年度
• 研究終了予定年度: 平成17(2005)年度
• 研究者交替、所属機関変更: -

研究報告書（概要版）

研究目的

ガンマグロブリン製剤は、重症感染症、川崎病や一部の難治性疾患などの治療に使用されている。また、欧米よりわが国に多い難治性疾患に分類されるMPO-ANCA関連血管炎において、大量ガンマグロブリン製剤（IVIg）治療法は、早期の疾患活動性の抑制、腎死や感染症発症頻度の低下などの有効な成績を報告し、ガンマグロブリン製剤の用途拡大が見込まれ、需要が増える傾向にある。しかし、その原材料供給、感染症リスク、医療経済の点からガンマグロブリンの人工化が今日的急務となっており、本研究では、これらを克服するため、ガンマグロブリンの人工化をめざした。

研究方法

マウス脾臓細胞のmRNAのライブラリーから人工マウス型Fv抗体を作製する系を構築し、作製したライブラリーから別途作製したFcを加えて人工グロブリン製剤として調整した。二つの血管炎モデルマウス（３種類）を開発し、治療の評価に供した。また、川崎病と同じプロトコルにより、急性進行性糸球体腎炎にIVIg治療が良好な成績を示したことより、探索試験も開始した。さらに、人工グロブリンの安全性の向上についても臨床サイドからの動物実験をバックアップした。

結果と考察

この３年間で、マウス型人工グロブリンは血管炎モデルマウスに有効に作用し、治療法として完成した。人工IVIg治療用のプロトタイプとしてのマウス型の完成は、免疫グロブリン製剤の安全性をカバーする治療法として有用性が高い。一方、急性進行性糸球体腎炎に、IVIg療法が標準化されている川崎病（血管炎）の治療法を導入し、ガンマグロブリの有効性を報告した。この３年間に得られたガンマグロブリンの人工化技術は、血液製剤の感染リスクの軽減、安全性と医療経済の向上推進を図ることを可能とするものである。以上から、ヒト型人工グロブリンの作製準備とその臨床応用の準備はほぼ整った。日経産業新聞に掲載されるなど、国民的関心が高まっている。

結論

これまで作製してきたマウス型人工ガンマグロブリンが、血管炎モデルマウスに有効性を示し、人工IVIg治療用のプロトタイプとしてのマウス型が完成した。これは、免疫グロブリン製剤の安全性をカバーするものとして有用性が高い。一方、IVIg治療の血管炎への有効性の予備成績を基に、探索試験も開始した。今後は、ヒト型人工ガンマグロブリンの完成をめざす。

公開日・更新日

• 公開日: 2009-07-23
• 更新日: -

行政効果報告

• 文献番号: 200501103C

成果

• 専門的・学術的観点からの成果: 免疫グロブリン製剤は、重症感染症、川崎病などに使用されているが、わが国に多い難治性疾患に分類されるMPO-ANCA関連血管炎において大量ガンマグロブリン製剤（IVIg）治療法の有効性を検討し、早期の疾患活動性の抑制、腎死や感染症発症頻度の低下などの有効性を報告した。適応拡大から需要が増え、原材料供給、感染症リスク、医療経済の点から人工化が要望されている。本研究で、血管炎モデルマウスに有効性を示すマウス型人工グロブリンを完成した。免疫グロブリン製剤の安全性をカバーする治療法として有用性が高い。
• 臨床的観点からの成果: 川崎病と同じプロトコルにより、急性進行性糸球体腎炎にIVIg治療が良好で、国際誌に発表し（Neph. Clin Pract.2005）、探索試験も開始した。マウス型人工ガンマグロブリンは、臨床サイドからもバックアップがあり、基礎と臨床が一体となって推進したことから、完成度の高い成果を得ることができた。今後、ヒト型人工ガンマグロブリン完成の見通しがたった。
• ガイドライン等の開発: 川崎病と同じプロトコルにより、急性進行性糸球体腎炎にIVIg治療が良好な成績を示し、国際誌に発表し、探索試験も開始した。
• その他行政的観点からの成果: 免疫グロブリン製剤は、需要が増す傾向にあるが、原材料供給、感染症リスク、医療経済の点からその人工化が必至の状況である。本研究にて得られたガンマグロブリンの人工化技術は、血液製剤の感染リスクの軽減、安全性と医療経済の向上推進を図ることを可能とするものである。ヒト型人工グロブリンの作製準備とその臨床応用の準備はほぼ整い、ヒト型人工ガンマグロブリンの本格的な利用が見込まれる。
• その他のインパクト: 日経産業新聞（２００６年３月９日）に掲載されるなど、国民的関心が高まっている。Medical Tribune ３８p32（７月２８日）「難治性血管炎―マウスでヒト免疫グロブリンの効果を確認」、公開シンポジウム：国際会議「Therapeutic Strategy to the Best Advantage of Collaboration between Basic Research and Clinical Research」を２回、国内会議「人工血液」を２回開催した。

発表件数

• 原著論文（和文）: 43件
• 原著論文（英文等）: 146件
• その他論文(和文): 5件
• その他論文(英文等): 5件
• 学会発表(国内学会): 79件
• 学会発表(国際学会等): 26件
• その他成果(特許の出願): 0件 ; 「出願」「取得」計1件
• その他成果(特許の取得): 0件
• その他成果(施策への反映): 0件
• その他成果(普及・啓発活動): 0件

主な原著論文20編（論文に厚生労働科学研究費の補助を受けたことが明記された論文に限る）

• 原著論文1: Y.Hamano,K.Tsukamoto,M.Abe,et al.; Genetic Dissection of Vasculitis, Myeloperoxidase-Specific Antineutrophil Cytoplasmic Antibody Production, and Related Traits in Spontaneous Crescentic Glomerulonephritis-Forming/Kinjoh Mice.; J.Immuno. , 176 , 3662-3673 (2006)
• 原著論文2: W.Yumura,M.Itabashi,A.Ishida-Okawara,et al.; A Novel Mouse Model for MPO-ANCA-Associated Glomerulonephritis.; Microbiol.Immnol. , 50 , 149-157 (2006)
• 原著論文3: Ito-Ihara T,Ono T,Nogaki F,et al.; Clinical efficacy of intravenous immunoglobulin for patients with MPO-ANCA-associated rapidly progressive glomerulonephritis; Nephron Clin Pract. , 102 , 35-42 (2006)
• 原著論文4: R.Suzuki,K.Tomizawa,K.Suzuki,et al.; MPO-ANCA binding site on MPO molecule estimated from epitope mapping study and molecular modeling.; Bioimages , 12 , 85-90 (2005)
• 原著論文5: T.Oharaseki,Y.Kameoka,F.kura,et al.; Susceptibility loci to coronary arteritis in animal model of Kawasaki disease induced with Candida albicans-derived substances.; Microbiol.Immunol. , 49 , 181-189 (2005)
• 原著論文6: Elneggar R,Hanawa H,Liu H,et al.; The effect of hydrodynamics-based delivery of an IL-13-Ig fusion gene for experimental autoimmune myocarditis in rats and its possible mechanism.; Eur J Immunol. , 35 , 1995-2005 (2005)
• 原著論文7: Liu H, Hawana H,Yoshida T,et al.; Effect of hydrodynamics-based gene delivery of plasmid DNA encoding interleukin-1 receptor antagonist-Ig for treatment of rat autoimmune myocarditis: possible mechanism for lymphocytes and noncardiac cells.; Circulation , 111 , 1593-1600 (2005)
• 原著論文8: K Takahashi,T Oharaseki,S Naoe,et al.; Neutrophilic involvement in the damage to coronary arteries in acute stage of Kawasaki Disease; Periatr Int , 47 , 305-310 (2005)
• 原著論文9: A.Ishida-Okawara,T.Ito-Ihara,E.Muso,et al.; Neutrophil contribution to the crescentic glomerulonephritis in SCG/Kj mice.; Nephrol Dial Transplant , 19 , 1708-1715 (2004)
• 原著論文10: Miyashita R,Tsuchiya N,Hikami K,et al.; Molecular genetic analyses of human NKG2C（KLRC2）gene deletion.; Inter Immunol , 16 , 163-168 (2004)
• 原著論文11: Maruyama K,Ohuchi T,Yoshida K,et al.; Protective properties of neoechinulin A against SIN-1-induced neuronal cell death; J.Biochem.(Tokyo) , 136 , 81-87 (2004)
• 原著論文12: K.Takahashi,T.Oharaseki,M.Wakayama,et al.; Histopathological features of murine systemic vasculitis caused by Candida albicans extract – an animal model of Kawasaki Disease; Inflamm.res. , 53 (2004)
• 原著論文13: Aratani.Y,Kura,F,Watanabe,H,et al.; In vivo role of myeloperoxidase for the host defense.; Jpn J Infect Dis , 57 (2004)
• 原著論文14: Kobayashi S,Yano T,Matsumoto Y,et al.; Clinical and epidemiologic analysis of giant cell (temporal) arteritis from a nationwide survey in 1998 in Japan: The first government-supported nationwide survey.; Arthritis Rheum (Arthritis Care & Research) , 49 , 594-598 (2003)
• 原著論文15: Toshiyuki Matsuoka, Kaoru Kato, Nao Hoshino,et al.; Disorganization of Actin Polymerization in Neutrophils of Patient with Leukocyte Adhesion Dysfunction: A Bioimaging Analysis System using a Polarized Microscopic System LC-Pol Scope,; Bioimages , 11 , 105-114 (2003)
• 原著論文16: Ohashi,Y.Y.,Kameoka Y.,Persad,A.S.,et al.; Novel missense mutation found in Japanese patient with myeloperoxidase deficiency.; Gene , 327 , 195-200 (2004)
• 原著論文17: Yamada M,Yagita H,Inoue H,et al.; Selective accumulation of CCR4+ T lymphocytes into renal tissue of patients with lupus nephritis. ; Arthritis Rheum , 46 , 735-740 (2003)
• 原著論文18: Kobayashi S,Yano T,Inaba Y,et al.; Ocular involvements of Japanese patients with gaint cell arteritis from the first nation-wide survey. ; Arthritis Care and Health , 49 , 867-868 (2003)
• 原著論文19: Kobayashi S,Ishizuka S,Tamura N,et al.; Churg-Stauss syndrome (CSS) in a patient receiving pranlukast.; Cin Rheumatol , 22 , 491-492 (2003)
• 原著論文20: Matsumoto T,Morizane T,Aoki Y,et al.; Autoimmune hepatitis in primary sjogren’s syndorome : Pathological study of the livers and labial salivary glands in 17patients with primary sjogren’s syndrome.; Pathol Inter , 55 , 70-76 (2005)

公開日・更新日

• 公開日: 2017-05-30
• 更新日: -