気管支喘息の難治化機序の解明と予防・治療法の開発に関する研究

文献情報

• 文献番号: 200500754A
• 報告書区分: 総括
• 研究課題名: 気管支喘息の難治化機序の解明と予防・治療法の開発に関する研究
• 研究課題名（英字）: -
• 課題番号: H15-免疫-007
• 研究年度: 平成17(2005)年度
• 研究代表者(所属機関): 森 晶夫(独立行政法人国立病院機構相模原病院 臨床研究センター)

研究分担者(所属機関)

• 高橋　清(独立行政法人国立病院機構南岡山医療センター)
• 庄司　俊輔(独立行政法人国立病院機構福岡病院)
• 相澤　久道(久留米大学医学部第一内科)
• 柳原　行義(独立行政法人国立病院機構相模原病院臨床研究センター )
• 永井　博弌(岐阜薬科大学)
• 藤澤　隆夫(独立行政法人国立病院機構三重病院臨床研究部)
• 烏帽子田　彰(広島大学大学院医歯薬学総合研究科健康政策科学公衆衛生学講座)
• 大田　健(帝京大学医学部内科)

• 研究区分: 厚生労働科学研究費補助金 疾病・障害対策研究分野 免疫アレルギー疾患予防・治療研究
• 研究開始年度: 平成15(2003)年度
• 研究終了予定年度: 平成17(2005)年度
• 研究費: 24,000,000円
• 研究者交替、所属機関変更: -

研究報告書（概要版）

研究目的

慢性喘息の本態が好酸球性炎症にあることが解明され、吸入ステロイドを主とする抗炎症療法が普及した結果、比較的軽症な症例に対しては十分な予後・QOLの向上がもたらされたが、重症喘息者に対する治療効果は満足な水準に達していない。ステロイド抵抗性等難治化の分子生物学的要因の解明は、予防、治療への突破口と期待されている。

研究方法

重症度別に臨床指標を登録し、炎症指標、器質化指標の観点から分類を試みた。T細胞レベルのステロイド抵抗性につき、costimulatory signalの役割を薬理学的に解析した。気管支粘膜におけるCD28のligand発現を検出し、重症度別に比較した。培養気管支平滑筋細胞、好酸球の遊走、活性化を解析した。マウス喘息モデルで、growth factor抗体、thioredoxinの治療実験、リモデリング形成解析を行った。喘息、アレルギーの難治、重症化に関連する遺伝子多型を解析した。

結果と考察

炎症優位と器質化優位の難治性喘息の亜分類法が可能である。免疫抑制剤FK506はT細胞レベルのステロイド抵抗性を改善した。臨床レベルでのステロイド抵抗性にCD28 ligandの１つCD86発現の高止まりが関与する可能性が考えられる。気管支平滑筋細胞はMMP-1、2、3を産生、結合組織を分解し、自ら産生するフィブロネクチンの作用で遊走する。気管支平滑筋細胞上のCD40、OX40Lは活性化T細胞との相互作用に重要で、M3Rを介して気道過敏性に関与する。好酸球はグルココルチコイド拮抗物質MIFの重要なソースであり、その産生はステロイドで抑制されない。Thioredoxinは気道過敏性、炎症細胞浸潤、粘液産生亢進、気道平滑筋肥厚を伴ったリモデリングを抑制するのみならず、出来上がったリモデリングをも改善し、治療薬として有望である。ダニ抗原の気管内反復投与によりアジュバントフリーのリモデリング解析モデルを確立した。Eotaxin-2 C275T多型、ICOS G-1413A多型は、難治化に関係する。

結論

本研究班によって抗原レベル、免疫細胞レベル、好酸球レベル、リモデリング、遺伝子多型の諸要因が解析された結果、喘息難治化に関与する細胞、分子の制御異常を同定できた。われわれの得た新知見は、ステロイド感受性回復、リモデリング回復による難治性喘息根治療法開発へ向けた突破口として大いに期待できる。

公開日・更新日

• 公開日: 2006-07-20
• 更新日: -

文献情報

• 文献番号: 200500754B
• 報告書区分: 総合
• 研究課題名: 気管支喘息の難治化機序の解明と予防・治療法の開発に関する研究
• 研究課題名（英字）: -
• 課題番号: H15-免疫-007
• 研究年度: 平成17(2005)年度
• 研究代表者(所属機関): 森 晶夫(独立行政法人国立病院機構相模原病院 臨床研究センター)

研究分担者(所属機関)

• 高橋　清(独立行政法人国立病院機構南岡山医療センター)
• 庄司　俊輔(独立行政法人国立病院機構福岡病院)
• 相沢　久道(久留米大学医学部第一内科)
• 柳原　行義(独立行政法人国立病院機構相模原病院臨床研究センター)
• 永井　博弌(岐阜薬科大学)
• 藤澤　隆夫(独立行政法人国立病院機構三重病院臨床研究部)
• 烏帽子田　彰(広島大学大学院医歯薬学総合研究科健康政策科学公衆衛生学講座)
• 大田　健(帝京大学医学部内科)

• 研究区分: 厚生労働科学研究費補助金 疾病・障害対策研究分野 免疫アレルギー疾患予防・治療研究
• 研究開始年度: 平成15(2003)年度
• 研究終了予定年度: 平成17(2005)年度
• 研究者交替、所属機関変更: -

研究報告書（概要版）

研究目的

近年の喘息治療管理ガイドラインの普及、薬物療法の進歩にも拘わらず、約１割の難治性喘息患者群は症状、QOLの面で著しい障害を抱えつつ、全身性ステロイド薬の継続を余儀なくされている。喘息難治化の機序解明と、有効な治療・予防法の開発は、喘息診療分野の最大の課題といえる。なかでもステロイド低応答性とリモデリングの機序解明、制御法開発がとりわけ重要である。

研究方法

難治性喘息の症例登録調査を実施し、臨床指標と難治化の関連、亜分類につき解析した。T細胞、好酸球、気道上皮細胞、気管支平滑筋細胞における難治化要因を、分子生物学的、薬理学的に解析し、ステロイド抵抗性、気道過敏性、リモデリングの責任分子を明らかにする。難治性喘息の大部分を占める非アトピー型喘息の起因抗原の診断法と機序を解析する。マウス喘息モデルのマイクロアレイ解析で気道過敏性、リモデリング、ステロイド応答遺伝子を同定する。Growth factor抗体、thioredoxinの治療実験を行い、リモデリングの形成機序を解析する。喘息、アレルギーの重症化に関連する遺伝多型を解析し、早期診断、予防に役立てる。

結果と考察

炎症指標と器質化指標の観点から難治性喘息の臨床分類を行った。T細胞レベルのステロイド抵抗性につき、costimulatory signalの役割、分子機構、制御法を明らかにした。好酸球のPAR2依存的IL-9、MIF産生と、ヒスタミンとCCL16によるH4R依存性の遊走反応を見出した。気管支平滑筋のフィブロネクチン、メタロプロテアーゼ産生と遊走の関連、Toll-like receptor、CD40シグナルと収縮増強の関連を見出した。IgE非依存性の遅発型喘息反応の機序、細胞性免疫に基づく抗原診断法を見出した。気道過敏性責任遺伝子を７個同定した。Thioredoxinの喘息予防、リモデリング治療効果を見出した。重症化に関連する遺伝子多型を見出した。

結論

難治性・重症喘息の病態解明と有効な治療法の開発は、近年国際的にも注目を集めつつある重要課題である。本研究班は重症喘息の診療・研究ではわが国のエキスパートとして名高い臨床医、研究者から成り、相互補完的な理想的な研究体制で、難治化機序の解明については、順調に成果が得られたものと考えられる。得られた新規の知見は、世界に先駆けて喘息の難治化、重症化を早期診断、予知、予防、治療するためのシードとしてきわめて価値の高いものである。

公開日・更新日

• 公開日: 2006-07-20
• 更新日: -

行政効果報告

• 文献番号: 200500754C

成果

• 専門的・学術的観点からの成果: 難治性喘息治療面の課題は、高用量のステロイド薬投与を行っても十分な臨床効果が得られない点にある。難治性喘息の撲滅をめざす観点からは、現行の薬物療法に満足することなく、難治化に結びつく生物学的要因を解明し、ピンポイントに分子標的に作用する新規薬物の開発が不可欠と考えられる。本研究では、特にT細胞、好酸球におけるステロイド抵抗性の分子メカニズムにつき明らかにした。
• 臨床的観点からの成果: 従来の学説では、難治性喘息は早期介入の失敗によって長年の間に高度のリモデリングが形成された結果であると認識されてきたが、今回のわれわれの調査からは、その過半数は喘息発症１?２年以内に急速にステロイド依存状態に陥っていることが明らかになった。この意外な事実は、難治性喘息の機序は、すでに発症時から通常の喘息とは異なっていることを意味する。
• ガイドライン等の開発: 本研究班の森、高橋、相沢、大田（委員長）は気管支喘息ガイドライン（日本版）策定委員会メンバーとして、2006年版改訂作業に参画した。旧版の難治性喘息の項は分担研究者の高橋が担当した。
• その他行政的観点からの成果: 本年度から「重症度の高い喘息患者に対する治療管理料」の項目が保健医療にはじめて新設された。難治性喘息に関するわれわれの過去６年間の厚生労働科学研究の成果もふまえられた措置と考えられる。
• その他のインパクト: 日本アレルギー学会、日本呼吸器学会において難治性喘息のシンポジウムが大々的にとりあげられ、当研究班のメンバーが座長、シンポジストをつとめ、専門家の議論、討議をリードした。

発表件数

• 原著論文（和文）: 108件
• 原著論文（英文等）: 61件
• その他論文(和文): 222件
• その他論文(英文等): 6件
• 学会発表(国内学会): 353件
• 学会発表(国際学会等): 63件
• その他成果(特許の出願): 0件 ; 「出願」「取得」計2件
• その他成果(特許の取得): 0件
• その他成果(施策への反映): 0件
• その他成果(普及・啓発活動): 0件

主な原著論文20編（論文に厚生労働科学研究費の補助を受けたことが明記された論文に限る）

• 原著論文1: Ogawa, K., Kaminuma, O., Kikkawa, H., et al.; Interaction with monocytes enhances IL-5 gene transcription in peripheral T cells of asthmatic patients; Int. Arch. Allergy Immunol. , 131 , 20-25 (2003)
• 原著論文2: Hashimoto, T., Kawaguchi, H., Maeda, Y., et al.; Correlation of allergen-induced IL-5 and IL-13 production by peripheral blood T cells of asthma patients; Int. Arch. Allergy Immunol. , 134 , 7-11 (2004)
• 原著論文3: Kaminuma, O., Mori, A., Kitamura, N., et al.; Role of GATA-3 in IL-5 gene transcription by CD4+ T cells of asthmatic patients; Int. Arch. Allergy Immunol. , 137 , 55-59 (2005)
• 原著論文4: Mori, A., Ogawa, K., Kajiyama, Y., et al.; Th2 cell-mediated chemokine synthesis is involved in allergic airway inflammation in mice; Int. Arch. Allergy Immunol. , 140 (2006)
• 原著論文5: Hashimoto, T., Kobayashi, N., Mori, A., et al.; IL-2-induced IL-13 production by allergen-specific human helper T cell clones; Int. Arch. Allergy Immunol. , 140 (2006)
• 原著論文6: Fujii-Maeda, S., Kajiwara, K., Ikizawa, K., et al.; Reciprocal regulation of thymus and activation-regulated chemokine/ macrophage-derived chemokine production by interleukin (IL)-4/IL-13 and interferon- in HaCaT keratinocytes is mediated by alternations in E-cadherin distribution; J. Invest. Dermatol. , 122 , 20-28 (2004)
• 原著論文7: Kajiwara K, Shinazawa M, Morishima H, et al.; Differential effect of IL-4 and IL-13 on the expression of recombination-activating genes in mature B cells from human peripheral blood; Cell. Immunol. , 227 , 121-128 (2004)
• 原著論文8: Tanaka G, Kanaji S, Hirano A, et al.; Induction and activation of the aryl hydrocarbon receptor by IL-4 in B cells; Int. Immunol. , 17 , 797-805 (2005)

公開日・更新日

• 公開日: 2014-05-26
• 更新日: -