重症アトピー性皮膚炎の難治化機序を踏えた治療法の確立に関する研究

文献情報

• 文献番号: 200500751A
• 報告書区分: 総括
• 研究課題名: 重症アトピー性皮膚炎の難治化機序を踏えた治療法の確立に関する研究
• 研究課題名（英字）: -
• 課題番号: H15-免疫-006
• 研究年度: 平成17(2005)年度
• 研究代表者(所属機関): 西岡 清(東京医科歯科大学大学院医歯学総合研究科皮膚科学分野)

研究分担者(所属機関)

• 横関　博雄(東京医科歯科大学大学院医歯学総合研究科皮膚科学分野)
• 烏山　一(東京医科歯科大学大学院医歯学総合研究科免疫アレルギー学分野)
• 片山　一朗(大阪大学大学院医学系研究科皮膚科学講座)

• 研究区分: 厚生労働科学研究費補助金 疾病・障害対策研究分野 免疫アレルギー疾患予防・治療研究
• 研究開始年度: 平成15(2003)年度
• 研究終了予定年度: 平成17(2005)年度
• 研究費: 13,000,000円
• 研究者交替、所属機関変更: -

研究報告書（概要版）

研究目的

成人型ｱﾄﾋﾟｰ性皮膚炎を始め難治性ｱﾄﾋﾟｰ性皮膚炎は患者QOLで社会問題に発展。病態は皮膚ﾊﾞﾘｱ機能異常に基づく炎症反応と、Th2細胞を介したIgE抗体産生亢進から引き起こされる炎症反応が混在する。Th2細胞を介するIgE産生亢進で引き起こされるｱﾚﾙｷﾞｰ炎症反応に有効な治療法はない。本研究は既に樹立したｱﾄﾋﾟｰ性皮膚炎のﾓﾃﾞﾙﾏｳｽを解析し難治化する病態解析を行う。ﾓﾃﾞﾙﾏｳｽを用いてｼｸﾞﾅﾙ伝達分子を標的として核酸医薬であるおとり（decoy）型核酸を用いた遺伝子治療、FceRIが局在するLipid raftの機能修飾による治療法・治療薬を開発する

研究方法

IgE遺伝子導入ﾏｳｽの皮膚反応で即時型反応、遅発型反応に続き、ｱﾄﾋﾟｰ性皮膚炎の遷延化と関連する抗原投与後3～4日に極期に達し、強い炎症反応が長期に渡って持続する第3相ｱﾚﾙｷﾞｰ反応を発見した。この反応の責任細胞は、各種抗体で処理した骨髄由来細胞を移入したﾏｳｽを用いて解析した所、骨髄由来、放射線感受性、NK細胞ﾏｰｶｰ（DX5）、asialoGM1を発現するFceRI陽性細胞であり好塩基球だった②STAT6 decoyのｱﾚﾙｷﾞｰ炎症に対する治療効果：IL-4受容体のｼｸﾞﾅﾙ伝達分子であるSTAT6 decoyを用いてｱﾄﾋﾟｰ性皮膚炎のｱﾚﾙｷﾞｰ炎症の抑制を検討しSTAT6 decoy含有軟膏による成人型ｱﾄﾋﾟｰ性皮膚炎の治療から良好な治療結果を得た③Lipid raft機能調節：Lipd raft機能を不安定かする外来性のｺﾚｽﾃﾛｰﾙは皮膚の樹状細胞と表皮細胞に作用し、ｻｲﾄｶｲﾝ・ｹﾓｶｲﾝ産生に影響を与え、抗炎症作用を発揮。また10％ｺﾚｽﾃﾛｰﾙ軟膏を成人型ｱﾄﾋﾟｰ性皮膚炎に使用し良好な治療成績を得た

結果と考察

①IgEを介する第3相反応の責任細胞がDX5+ asialoGM1+ FceRI+の骨髄細胞で好塩基球である②成人型ｱﾄﾋﾟｰ性皮膚炎患者を2％STAT6 decoy含有軟膏で良好な治療効果③Lipid raftを不安定化させるｺﾚｽﾃﾛｰﾙが樹状細胞並び表皮細胞機能を変化させ成人型ｱﾄﾋﾟｰ性皮膚炎の症状が改善。特に第３相反応の責任細胞が好塩基球である事から新たなｱﾚﾙｷﾞｰ炎症治療薬の標的が明確化。STAT6軟膏,ｺﾚｽﾃﾛｰﾙ軟膏が成人型ｱﾄﾋﾟｰ性皮膚炎に効果を発揮、ｱﾄﾋﾟｰ性皮膚炎の新しい治療薬となる

結論

IgEを介する第３相反応の責任細胞が好塩基球であり、STAT6 decoy軟膏とｺﾚｽﾃﾛｰﾙ軟膏は共にｱﾄﾋﾟｰ性皮膚炎の治療薬として利用可能

公開日・更新日

• 公開日: 2006-07-20
• 更新日: -

文献情報

• 文献番号: 200500751B
• 報告書区分: 総合
• 研究課題名: 重症アトピー性皮膚炎の難治化機序を踏えた治療法の確立に関する研究
• 研究課題名（英字）: -
• 課題番号: H15-免疫-006
• 研究年度: 平成17(2005)年度
• 研究代表者(所属機関): 西岡 清(東京医科歯科大学大学院医歯学総合研究科皮膚科学分野)

研究分担者(所属機関)

• 横関　博雄(東京医科歯科大学大学院医歯学総合研究科皮膚科学分野)
• 烏山　一(東京医科歯科大学大学院医歯学総合研究科免疫アレルギー学分野)
• 片山　一朗(大阪大学大学院医学系研究科分子病態医学皮膚科学講座)

• 研究区分: 厚生労働科学研究費補助金 疾病・障害対策研究分野 免疫アレルギー疾患予防・治療研究
• 研究開始年度: 平成15(2003)年度
• 研究終了予定年度: 平成17(2005)年度
• 研究者交替、所属機関変更: -

研究報告書（概要版）

研究目的

アトピー性皮膚炎の難治化に関与するアレルギー炎症に対する治療法の検討を行う。

研究方法

①卵白アルブミン（OVA）特異的IgEトランスジェニックマウスを作成し、OVAによる皮膚反応を観察した。抗原投与後3～４日にピークに達し、長期にわたり持続する第3相反応を発見。その責任細胞の同定を行った。②正常マウスにIgEの遅発型反応を惹起し、STAT6 decoyによる抑制効果を検討。さらに、2％STAT6 decoy軟膏を作成し、成人型アトピー性皮膚炎患者に投与し、皮膚症状の変化を観察。③健康者ならびにアトピー性皮膚炎患者の末梢血からCD1a+FceRI+細胞を得、IgEあるいはIgE+抗原を添加によるTARC産生を測定。この系にMethyl-β-cyclodextrinあるいはコレステロールを添加し、TARC産生に及ぼす影響を観察した。同時に、10％コレステロール軟膏による成人型アトピー性皮膚炎の治療効果を検討。

結果と考察

研究成果として、①　第3相反応を発見し、アトピー性皮膚炎の難治化に関与する可能性が示唆された。第3相反応は、好塩基球を解する反応であったことから、好塩基球を標的とする装薬の可能性が示唆された。②　STAT6 decoyがIgEの遅発型反応、第3相反応に対して抑制的に作用し、2％STAT6 decoy軟膏がアトピー性皮膚炎に治療効果を示した。また、③　lipid raft機能を修飾するMethyl-β-cyclodextrin、コレステロールが抗炎症作用を示し、10％コレステロール軟膏がアトピー性皮膚炎に治療効果を示した。これらの成果は、アトピー性皮膚炎の新しい治療法を開発する上で非常に価値ある知見といえ、今後の開発が期待される。

結論

アトピー性皮膚炎の難治化・遷延化にIgEを介する第３相反応の役割が考えられ、その責任細胞が好塩基球であることが明らかにした。また、2％STAT6 decoy軟膏、10％コレステロール軟膏がアトピー性皮膚炎の治療薬になることを示した。

公開日・更新日

• 公開日: 2006-07-20
• 更新日: -

行政効果報告

• 文献番号: 200500751C

成果

• 専門的・学術的観点からの成果: アトピー性皮膚炎の病因のうち難治化に関与するアレルギー炎症の新しい機序を明らかにし、さらに、核酸医薬（STAT6 decoy）ならびに、これまで他疾患に使用されていた薬物（コレステロール）を用いた新しい治療薬の開発を行ったことは、専門的・学術的観点から価値あるものといえる。
• 臨床的観点からの成果: アトピー性皮膚炎のアレルギー炎症において、好塩基球の役割を明らかにし、治療薬開発の新しい標的を明らかにしたことは臨床的観点から価値あることで、また、2つの新しい治療薬の可能性を示したことは、臨床上特に意味あることといえる。
• ガイドライン等の開発: 特になし。
• その他行政的観点からの成果: 特になし
• その他のインパクト: 当研究班にて発見した好塩基球による第3相反応がアトピー性皮膚炎の難治化・遷延化の新しいアトピー性皮膚炎モデルとしてマスメデイアに公表。「アトピー性皮膚炎などの慢性アレルギーをひきおこす新たなメカニズムが明らかにされた」として2005.8.22に記者会見が行われた。

発表件数

• 原著論文（和文）: 20件
• 原著論文（英文等）: 33件
• その他論文(和文): 4件
• その他論文(英文等): 0件
• 学会発表(国内学会): 17件
• 学会発表(国際学会等): 5件
• その他成果(特許の出願): 0件 ; 「出願」「取得」計4件
• その他成果(特許の取得): 0件
• その他成果(施策への反映): 0件
• その他成果(普及・啓発活動): 0件

主な原著論文20編（論文に厚生労働科学研究費の補助を受けたことが明記された論文に限る）

• 原著論文1: Sumi K, Yokozeki H, Nishioka K,et al.; In Vivo Transfection of a Cis Element ﾒDecoyﾓ against Signal Transducers and Activators of the Transcription 6 (STAT6) Binding Site Ameliorates the response of Contact Hypersensitivity.; Gene Therapy , 11 , 1763-1771 (2004)
• 原著論文2: Yokozeki H, Nishioka K, ; Autoimmune Diseases in Dermatology; JMAJ. , 47 (6) , 1-5 (2004)
• 原著論文3: Yokozeki H, Wu M-H,Nishioka K, et al. ; In Vivo Transfection of a Cis Element "Decoy" against Signal Transducers and Activators of Transcription 6 (STAT6) Binding Site Ameliorates the IgE Mediated Late Phase Reaction in an Atopic Dermatitis Mouse Model. ; Gene Therapy , 11 , 1753-1762 (2004)
• 原著論文4: Igawa K, Matsunaga T, Nishioka K.; Involvement of UV-irradiation in pemphigus foliaceus.; J Eur Acad Dermatol Venereol. , 18 (2) , 216-217 (2004)
• 原著論文5: Wu M.-H., Yokozeki H, Nishioka K, et al.; Hepatocyte Growth Factor both Prevents and Ameliorates the Symptoms of Dermal Sclerosis in a Mouse Model of Scleroderma.; Gene Therapy , 11 , 170-180 (2004)
• 原著論文6: Satoh T, Yokozeki H, Nishioka K, et al.; Synthesis of {alpha}(1,3) fucosyltransferases IV- and VII-dependent eosinophil selectin ligand and recruitment to the skin. ; Am J Pathol. , 167 (3) , 787-796 (2005)
• 原著論文7: Kubo S, Nakayama T, Karasuyama H, et al.; Long-term maintenance of IgE-mediated memory in mast cells in the absence of detectable serum IgE. ; J. Immunol. , 170 , 775-780 (2003)
• 原著論文8: Sato E, Hirahara K,Karasuyama H, et al.; Chronic inflammation in skin can be induced in IgE transgenic mice by a single challenge of multivalent antigen. ; J. Allergy Clin. Immunol. , 111 , 143-148 (2003)
• 原著論文9: Maezawa Y, Nakajima H, Karasuyama H, et al.; Role of IgE in Th2 cell-mediated allergic airway inflammation.; Int Arch Allergy Immunol. , 131 (1) , 2-6 (2003)
• 原著論文10: Maezawa Y, Nakajima H, Karasuyama H, et al.; IgE-dependent enhancement of Th2 cell-mediated allergic inflammation in the airways. ; Clin Exp Immunol. , 135 , 12-18 (2004)
• 原著論文11: Toyama-Sorimachi N, Tsujimura Y, Karasuyama H, et al.; Ly49Q, a member of Ly49 family that is selectively expressed on myeloid lineage cells and involved in regulation of cytoskeletal architecture. Proc. ; Natl. Acad. Sci. USA , 101 , 1016-1021 (2004)
• 原著論文12: Shinohara H, Inoue A, Karasuyama H, et al.; Dok-1 and Dok-2 are negative regulators of lipopolysaccharide -induced signaling.; J Exp Med. , 201 , 333-339 (2005)
• 原著論文13: Mukai K, Nishioka K, Karasuyama H, et al.; Basophils play a critical role in the development of IgE-mediated chronic allergic inflammation independently of T cells and mast cells. ; Immunity , 23 , 191-202 (2005)
• 原著論文14: Omata N, Ohshima Y,Karasuyama H, et al. ; Ovalbumin-specific IgE modulates ovalbumin-specific T-cell response after repetitive oral antigen administration. ; J. Allergy Clin. Immunol. , 115 , 822-827 (2005)
• 原著論文15: Toyama-Sorimachi N, Omatsu Y,Karasuyama H, et al.; Inhibitory NK receptor Ly49Q is expressed on subsets of dendritic cells in a cellular maturation- and cytokine stimulation-dependent manner. ; J. Immunol. , 74 , 4621-4629 (2005)
• 原著論文16: Kawano Y, Yoshikawa S, Karasuyama H, et al.; Selection of stereotyped VH81X-ｼH chains via preB cell receptor early in ontogeny and their conservation in adults by marginal zone B cells.; Int. Immunol. , 17 , 857-867 (2005)
• 原著論文17: Bae SJ, Lee JB, Katayama I, et al.; Topical glucocorticoid augments scratching behaviour in dinitrofluorobenzene-sensitized mice by the induction of substance P. ; Exp Dermatol. , 13 (12) , 780-785 (2004)
• 原著論文18: Horiuchi Y, Bae SJ, Katayama I; FK506 (tacrolimus) inhibition of intracellular production and enhancement of interleukin 1alpha through glucocorticoid application to chemically treated human keratinocytes.; Skin Pharmacol Physiol. , 18 (5) , 241-246 (2005)
• 原著論文19: Horiuchi Y, Bae S, Katayama I; Nerve growth factor (NGF) and epidermal nerve fibers in atopic dermatitis model NC/Nga mice. ; J Dermatol Sci. , 39 (1) , 56-58 (2005)
• 原著論文20: Horiuchi Y, Bae SJ, Katayama I: ; Overexpression of the suppressor of cytokine signalling 3 (SOCS3) in severe atopic dermatitis. ; Clin Exp Dermatol , 31 (1) , 100-104 (2006)

公開日・更新日

• 公開日: 2015-06-29
• 更新日: -