もやもや病（ウイリス動脈輪閉塞症）の診断、治療に関する研究

文献情報

• 文献番号: 201911025A
• 報告書区分: 総括
• 研究課題名: もやもや病（ウイリス動脈輪閉塞症）の診断、治療に関する研究
• 課題番号: H29-難治等（難）-一般-032
• 研究年度: 令和1(2019)年度
• 研究代表者(所属機関): 宮本 享(国立大学法人京都大学 医学研究科)

研究分担者(所属機関)

• 冨永　悌二(国立大学法人東北大学　医学系研究科)
• 中原　仁(慶應義塾大学　医学部)
• 黒田　敏(国立大学法人富山大学　医学薬学研究部)
• 小泉　昭夫(国立大学法人京都大学　医学研究科)
• 高橋　淳(国立研究開発法人国立循環器病研究センター　脳神経外科)
• 佐藤　典宏(国立大学法人北海道大学　北海道大学病院)
• 宝金　清博(国立大学法人北海道大学　北海道大学病院)
• 数又　研(国立大学法人北海道大学　北海道大学病院)

• 研究区分: 厚生労働科学研究費補助金 疾病・障害対策研究分野 難治性疾患政策研究
• 研究開始年度: 平成29(2017)年度
• 研究終了予定年度: 令和1(2019)年度
• 研究費: 6,731,000円
• 研究者交替、所属機関変更: -

研究報告書（概要版）

研究目的

もやもや病(ウイリス動脈輪閉塞症)の診断･治療に関する政策研究班は、もやもや病診断基準の適正化、重症度基準に関するエビデンス構築、QOL調査、診療ガイドラインの適宜改訂を主な課題とする。これまで過去2年間にガイドライン改訂、重症度基準の策定、疾患レジストリの構築を行ってきた。また、本研究班を構成する研究者により、現在、5つの多施設共同臨床研究が実施されている。令和元年度は、平成29年度より開始された3年計画の3年目に当たり、［1］診断基準の改訂、［2］疾患レジストリの症例登録継続と生体資料バンクの構築、［3］臨床上重要性が高い事項に対する科学的根拠創出を目指した多施設共同研究の取りまとめと支援を目的とした。

研究方法

もやもや病（ウイリス動脈輪閉塞症）の診断、治療に関する政策研究課題を達成するため、重点課題と複数の多施設共同研究支援を効率的に実施、総括するために、3度の班員全体会議を開催した。そのほかに、各作業グループを組織し、その活動を総括支援した。

結果と考察

［1］診断基準の改訂
これまでの診断基準は2015年に改訂されたものであり、その後の知見の積み重ねにより現状にそぐわない部分がでてきたため、改訂を行った。現在各関連学会からの承認を得るため、各学会に提出して審議中である。

［2］疾患レジストリの症例登録継続と生体資料バンクの構築
昨年度までに、北海道大学脳神経外科と北海道大学臨床研究開発センターで構成されるワーキンググループによりWeb登録システムは完成し、患者登録が開始されている。今年度は他施設も含めて症例の登録作業を行った。令和2年3月末の時点で、127名の患者が登録された。

［3］臨床上重要性が高い事項に対する科学的根拠創出を目指した多施設共同研究の取りまとめと支援
1. 無症候性もやもや病の新たな多施設共同研究(AMORE)
無症候性もやもや病の自然歴を明らかにする多施設共同研究(AMORE)は、平成24年1月1日～平成27年12月31日の期間に109症例を集積し脳卒中イベントの発生率を観察中である。
2. もやもや病における高次脳機能障害に関する検討COSMO-JAPAN study
COSMO-JAPAN studyは、36症例の登録が行われ、そのデータ解析により、帯状回における著明なIMZの集積低下と前頭葉機能の相関が明らかになった。
3.片側性もやもや病の進行と遺伝的要因に関する患者登録研究 (SUPRA Japan Registry)
RNF213遺伝子遺伝子多型ともやもや病の進展との関連を明らかにするために片側性もやもや病の進行とRNF213遺伝子多型の相関を解析した。昨年度までに登録された133例の解析の結果、RNF213遺伝子のR4810K変異が対側進行と有意に関わっていることを示した。
4. もやもや病成人出血発症例の治療方針に関する研究
成人の再出血に対する外科的血行再建術の予防効果に関するRandomized control study (Japan Adult Moyamoya Trial；JAM tria)のリスク層別化解析により、血行力学的重症度によりバイパス術の再出血予防効果が異なる（手術効果が高い）傾向があること（p=0.056）を報告した。
5. 60歳以上の高齢発症もやもや病に関する多施設共同調査（MODEST）
高齢者のもやもや病患者（60歳以上）の自然歴、治療合併症を検討するMODEST研究は現在患者登録を継続している。令和元年8月31日まで51例の患者が登録され、登録を終了した。現在、経過観察中で、これまでに2例で出血転化を認めた。
6. もやもや病における抗血小板療法
昨年度までに，本邦におけるもやもや病での抗血小板薬の使用実態調査の結果の報告ともやもや病での抗血小板療法の使用実態や効果についての記載がなされた論文を検索し，現時点における同治療の総括を行った。
7. RNF213遺伝子の遺伝解析
本年度は、RNF213遺伝子の機能解析を行い、もやもや病でみられるRNF213変異で蛋白の分解や蛋白間のシグナル伝達の機能を有するE3ユビキチンリガーゼドメインの機能低下がみられ、その機能喪失変異は、NFｋBの活性化、Caspase3の分解によりApoptosisを引き起こすことを見出した。

結論

もやもや病(ウイリス動脈輪閉塞症)の診断、治療に関する研究班の研究成果について総括した。疾患横断的な難病プラットフォームや学会の登録事業との連携を模索しながら、従来から継続している診療エヒデンスの構築を軸足として、多施設共同臨床研究からより高い成果をあげることを目標としていく。

公開日・更新日

• 公開日: 2021-05-27
• 更新日: -

文献情報

• 文献番号: 201911025B
• 報告書区分: 総合
• 研究課題名: もやもや病（ウイリス動脈輪閉塞症）の診断、治療に関する研究
• 課題番号: H29-難治等（難）-一般-032
• 研究年度: 令和1(2019)年度
• 研究代表者(所属機関): 宮本 享(国立大学法人京都大学 医学研究科)

研究分担者(所属機関)

• 冨永　悌二(国立大学法人東北大学　医学系研究科)
• 中原　仁(慶應義塾大学　医学部)
• 黒田　敏(国立大学法人富山大学　医学薬学研究部)
• 小泉　昭夫(国立大学法人京都大学　医学研究科)
• 高橋　淳(国立研究開発法人国立循環器病研究センター　脳神経外科)
• 佐藤　典宏(国立大学法人北海道大学　北海道大学病院)
• 宝金　清博(国立大学法人北海道大学　北海道大学病院)
• 数又　研(国立大学法人北海道大学　北海道大学病院)

• 研究区分: 厚生労働科学研究費補助金 疾病・障害対策研究分野 難治性疾患政策研究
• 研究開始年度: 平成29(2017)年度
• 研究終了予定年度: 令和1(2019)年度
• 研究者交替、所属機関変更: -

研究報告書（概要版）

研究目的

もやもや病は日本人が疾患概念を構築した脳血管形成不全を呈する稀少疾患である。平成２９年度からの本研究では、（１）診断基準、重症度基準、ガイドラインの改訂と関連学会での承認、（２）疾患レジストリの構築、（３）無症候性もやもや病 (AMORE study)、高次脳機能研究 (COSMO japan study)、出血に関するバイパスの予防効果に関する研究 (JAM trial)、高齢者の自然歴に関する研究(MODEST study)など、診療に関する科学的根拠の集積を目的とする多施設共同臨床研究、実用化研究との連携と支援を大きな三つの目的とした。

研究方法

もやもや病（ウイリス動脈輪閉塞症）の診断、治療に関する政策研究課題を達成するため、重点課題と複数の多施設共同研究支援を効率的に実施、総括するために、3年間で11度の班員全体会議を開催した。そのほかに、各作業グループを組織し、その活動を総括支援した。

結果と考察

（１）診断基準、重症度基準、ガイドラインの改訂と関連学会での承認
もやもや病診療ガイドラインは平成２９年度に改訂作業が完了し、日本脳卒中学会及び日本脳卒中の外科学会理事会において承認されるとともに、日本脳卒中の外科学会誌に掲載された。令和元年度は、診断基準を改訂し、各関連学会での承認を受けるために学会に提出した。
（２）疾患レジストリの構築
もやもや病々期の進行や、脳卒中をはじめとする臨床イベントの発生に関する前向き登録データを研究班で一次利用し、本研究班の研究目的達成に資することを主たる目的として疾患レジストリの構築を推進した。平成29年度には、臨床情報のweb登録システム（疾患レジストリ）が完成し、平成30年度から令和元年度にかけて、127症例の登録を行った。
（３）診療に関する科学的根拠の集積のため多施設共同臨床研究
AMED「診療の質の向上に寄与する科学的根拠を構築する難治性疾患実用化研究事業」と連携して以下の多施設共同臨床研究の支援を行った。
1. 無症候性もやもや病の新たな多施設共同研究(AMORE)
無症候性もやもや病の自然歴を明らかにする多施設共同研究(AMORE)は、平成24年1月1日～平成27年12月31日の期間に109症例を集積し脳卒中イベントの発生率を観察中である。
2. もやもや病における高次脳機能障害に関する検討COSMO-JAPAN study
COSMO-JAPAN studyは平成28年12月31日までに36症例の登録が行われ、その解析の結果、帯状回における著明なIMZの集積低下と前頭葉機能の相関が明らかになった。
3.片側性もやもや病の進行と遺伝的要因に関する患者登録研究 (SUPRA Japan Registry)
片側性もやもや病の進行とRNF213遺伝子多型の相関を解析した。昨年度までに登録された133例のデータ解析の結果、RNF213遺伝子のR4810K変異が対側進行と有意に関わっていることを示した。
4. もやもや病成人出血発症例の治療方針に関する研究
成人の再出血に対する外科的血行再建術の予防効果に関するJapan Adult Moyamoya Trial（JAM trial)のリスク層別化解析を行った。その結果、頭蓋内出血のハイリスク血管（脈絡叢型側副路）が明らかとなるとともに、非出血半球解析により出血の一次予防にもつながる知見が得られた。また、血行力学的重症度によりバイパス術の再出血予防効果が異なる（手術効果が高い）傾向があること（p=0.056）も報告した。
5. 60歳以上の高齢発症もやもや病に関する多施設共同調査（MODEST）
高齢者のもやもや病患者（60歳以上）の自然歴、治療合併症を検討するMODEST研究を行い、令和元年8月31日までに51例の患者が登録された。現在経過観察中で、これまで2例で出血転化を認めた。
6. もやもや病における抗血小板療法
本邦におけるもやもや病での抗血小板薬の使用実態調査の結果を報告した。また, 文献レビューを行い，現時点における同治療の総括を行った。
7. RNF213遺伝子の機能解析
RNF213遺伝子の機能解析を行い、その一部を明らかにした。

結論

もやもや病(ウイリス動脈輪閉塞症)の診断、治療に関する平成29年度から3年間の研究班の研究成果について総括した。多施設共同研究との連携、各関連学会との連携、研究成果の誌政策医療への反映という点で、大きな成果をあげることができた。疾患レジストリについては、疾患横断的な難病プラットフォームとの連携協力や学会の登録事業との連携も模索しながら、登録症例を増やし悉皆性を高めていくことが必要である。また、従来から継続している診療エヒデンスの構築を軸足として、多施設共同臨床研究からより高い成果をあげることも今後継続していく。

公開日・更新日

• 公開日: 2021-05-27
• 更新日: -

行政効果報告

• 文献番号: 201911025C

成果

• 専門的・学術的観点からの成果: JAM trial及びその層別解析により、もやもや病の頭蓋内出血の発症機序に脈絡叢型吻合側副路などに形成された血管の脆弱性がその一因であることが示唆された。また、もやもや病関連遺伝子であるRNF213の機能解析を行い、もやもや病患者の多くにみられる遺伝子変異が脳の低灌流を助長し、アポトーシス関連分子の機能を低下させることを明らかにした。さらに同遺伝子変異が、片側もやもや病の対側への進展に関与することも示した。
• 臨床的観点からの成果: 脈絡叢型吻合側副路が存在すると、出血発症もやもや病の再出血のリスクが高まることが明らかとなるとともに、非出血半球でも脈絡叢型吻合側副路があるとその後に出血をおこしやすいことが明らかにされた。これは出血発症症例や無症候性症例の出血の二次予防、一次予防につながる知見である。また、無症候性のもやもや病や高齢者のもやもや病については、その自然予後や手術成績がこれまで明らかでなかったが、それを解明するための観察研究を継続している。
• ガイドライン等の開発: もやもや病診療ガイドラインは平成２９年度に改訂作業が完了し、日本脳卒中学会及び日本脳卒中の外科学会理事会において承認されるとともに、日本脳卒中の外科学会誌に掲載された。平成30年度は、5th International Moyamoya Meeting（韓国）において、本研究班班員が成果発表を行い、本邦発のもやもや病診断基準を国際的なものとして認知させる学術広報活動に取り組んだ。令和元年度は、診断基準を改訂し、各関連学会での承認を受けるために、学会に提出した。
• その他行政的観点からの成果: もやもや病々期の進行や、脳卒中をはじめとする臨床イベントの発生に関する前向き登録データを研究班で一次利用し、本研究班の研究目的達成に資することを主たる目的として疾患レジストリの構築を推進した。平成29年度には、AMED・難治性疾患実用化研究事業の支援を受けて、臨床情報のweb登録システム（疾患レジストリ）が完成し、各研究機関の生体試料バンキングと連携して登録事業を推進するための準備が行われた。平成30年度から令和元年度にかけて、127症例の登録を行った。
• その他のインパクト: 本邦発のもやもや病診断基準や本邦の研究で得られた知見を、国際的に認知させる学術広報活動に取り組んだ。2018年に韓国で開催された第5回もやもや病国際会議などで、研究班班員が、我が国のもやもや病研究に関して成果発表を行った。また、以前より患者会との緊密な連携を行っており、2019年10月9-12日に開催された日本脳神経外科学会78回学術集会の最終日にもやもや病の市民公開講座を行った。

発表件数

• 原著論文（和文）: 7件
• 原著論文（英文等）: 61件
• その他論文(和文): 0件
• その他論文(英文等): 3件
• 学会発表(国内学会): 4件
• 学会発表(国際学会等): 10件
• その他成果(特許の出願): 0件
• その他成果(特許の取得): 1件
• その他成果(施策への反映): 1件 ; 診断基準改訂
• その他成果(普及・啓発活動): 1件 ; 診療ガイドライン改訂

特許

• 特許の名称: モヤモヤ病関連遺伝子及びその利用
• 詳細情報: 分類: ; 特許番号: 第5854423号 ; 発明者名: 小泉昭夫、永田和宏、森戸大介、橋本信夫、高島成二、山崎悟、松浦範夫、人見敏生 ; 権利者名: 国立大学法人京都大学 ; 出願年月日: 20101022 ; 取得年月日: 20151218 ; 国内外の別: 国内

主な原著論文20編（論文に厚生労働科学研究費の補助を受けたことが明記された論文に限る）

• 原著論文1: Funaki T, Takahashi JC, Houkin K, et al.; Angiographic features of hemorrhagic moyamoya disease with high recurrence risk: a supplementary analysis of theJapan Adult Moyamoya Trial; J Neurosurg , 128 , 777-784 (2018); 10.3171/2016.11.JNS161650
• 原著論文2: Funaki T, Takahashi JC, Houkin K, et al.; High rebleeding risk associated with choroidal collateralvessels in hemorrhagic moyamoya disease: analysis of anonsurgical cohort in the Japan Adult Moyamoya Trial; J Neurosurg , Epub (2018); DOI: 10.3171/2017.9.JNS17576.
• 原著論文3: Fujimura M, Takahashi JC, Houkin K, et al.; Intrinsic development of choroidal and thalamic collaterals in hemorrhagic-onset moyamoya disease:case-control study of the Japan Adult Moyamoya Trial; J Neurosurg , Epub (2018); 10.3171/2017.11.JNS171990.
• 原著論文4: Funaki T, Takahashi JC, Houkin K, et al.; Effect of choroidal collateral vessels on de novo hemorrhage in moyamoya disease: analysis of nonhemorrhagic hemispheres in the Japan AdultMoyamoya Trial; J Neurosurg , 132 , 408-414 (2019); 10.3171/2018.10.JNS181139.
• 原著論文5: Takahashi JC,Funaki T, Houkin K, et al.; Impact of cortical hemodynamic failure on both subsequent hemorrhagic stroke and effect of bypass surgery in hemorrhagic moyamoya disease:a supplementary analysis of the Japan Adult Moyamoya Trial; J Neurosurg , Epub (2020); 10.3171/2020.1.JNS192392.
• 原著論文6: Kamo T, Uchino H, Saito H, et al.; Persistent primitive olfactory artery as novel collateral channel to anterior cerebral attery in moyamoya disease.; J Stroke Cerebrovasc Dis. , 28 , 392-398 (2019); 10.1016/j.jstrokecerebrovasdis.2018.10.013
• 原著論文7: Yamamoto S, Kashiwazaki D, Akioka N, et al.; Progressive shirinkage of involved arteries in parallel to disease progression in moyamoya disease. ; World Neurosurg. , 122 , e253-e261 (2019); 10.1016/j.wneu.2018.10.001
• 原著論文8: Yamamoto S, Kashiwazaki D, Uchino H, et al.; Stenosis severity-dependent shrinkage of posterior cerebral artery in moyamoya disease. ; World Neurosurg. , 126 , e661-e670 (2019); 10.1016/j.wneu.2019.02.120
• 原著論文9: Mino M, Fujimura M, Endo H, et al.; Neuro-endoscopic management of hemorrhagic moyamoya disease in the acute stage: single institute experience; Neurol Res. , Epub (2019); 10.1080/01616412.2019.1674006
• 原著論文10: Rashad S, Saqr KM, Fujimura M, et al.; The hemodynamic complexities underlying transient ischemic attacks in early-stage Moyamoya disease: an exploratory CFD study. ; Sci Rep , 28 , 10- (2020); 10.1038/s41598-020-60683-2
• 原著論文11: Tashiro R, Fujimura M, Kameyama M, et al.; Incidence and risk factors of the watershed shift phenomenon after superficial temporal artery-middle cerebral artery anastomosis for adult moyamoya disease. ; Cerebrovasc Dis. , 47 , 178-187 (2019); 10.1159/000500802
• 原著論文12: Tashiro R, Niizuma K, Khor SS, et al.; Identification of HLA-DRB1*04:10 allele as risk allele for Japanese moyamoya disease and its association with autoimmune thyroid disease: A case-control study. ; PLoS One , 14 , e0220858- (2019); 10.1371/journal.pone.0220858
• 原著論文13: Kazumata K, Tokairin K, Sugiyama T, et al.; Association of cognitive function with cerebral blood flow in children with moyamoya disease.; J Neurosurg Pediatr. , 11 , 1-7 (2019); 10.3171/2019.7.PEDS19312.
• 原著論文14: Sato Y, Kazumata K, Nakatani E, et al.; Characteristics of Moyamoya Disease Based on National Registry Data in Japan.; Stroke , 50 , 1973-1980 (2019); 10.1161/STROKEAHA.119.024689
• 原著論文15: Kazumata K, Tha KK, Tokairin K, et al.; Brain Structure, Connectivity, and Cognitive Changes Following Revascularization Surgery in Adult Moyamoya Disease. ; Neurosurgery , 85 , E943-E952 (2019); 10.1093/neuros/nyz176
• 原著論文16: Yamamoto S, Fukaki K, Fujimura M, et al.; Development of hemorrhagic-prone anastomoses in asymptomatic moyamoya disease – A comparative study with Japan Adult Moyamoya Trial.; J Stroke Cerebrovasc Dis. , 28 , 104328- (2019); 10.1016/j.jstrokecerebrovasdis.2019.104328
• 原著論文17: Yamamoto S, Hori S, Kashiwazaki D, et al.; Longitudinal anterior to posterior shift of collateral channels in moyamoya disease – An implication for its hemorrhagic onset.; J Neurosurg. , 130 , 884-890 (2018); 10.3171/2017.9.JNS172231
• 原著論文18: Matsuda Y, Mineharu Y, Kimura M, et al.; RNF213 p.R4810K Variant and Intracranial Arterial Stenosis or Occlusion in Relatives of Patients with Moyamoya Disease; J Stroke Cerebrovasc Dis. , 26 , 1841-1847 (2017); 10.1016/j.jstrokecerebrovasdis.2017.04.019
• 原著論文19: Tu XK, Fujimura M, Rashad S, et al.; Uneven cerebral hemodynamic change as a cause of neurological deterioration in the acute stage after direct revascularization for moyamoya disease: Cerebral hyperperfusion and remote ischemia caused by the 'watershed shift'.; Neurosurg. Rev. , 40 , 507-512 (2017); 10.1007/s10143-017-0845-9
• 原著論文20: Kazumata K, Uchino H, Tokairin K,et al.; Cerebral Hyperperfusion Syndrome After Revascularization Surgery in Moyamoya Disease: Region-Symptom Mapping and Estimating a Critical Threshold. ; World Neurosurg. , 114 , e388-e395 (2018); 10.1016/j.wneu.2018.02.190

公開日・更新日

• 公開日: 2021-05-27
• 更新日: 2021-07-07

収支報告書

• 文献番号: 201911025Z
• 報告年月日: 2021年04月22日

収入

• (1)補助金交付額: 8,750,000円
• (2)補助金確定額: 8,750,000円
• 差引額 [(1)-(2)]: 0円

支出

研究費 (内訳)	直接研究費	物品費	3,253,919円
		人件費・謝金	0円
		旅費	1,250,887円
		その他	2,226,194円
	間接経費		2,019,000円
	合計		8,750,000円

備考

• 備考: -

公開日・更新日

• 公開日: 2021-05-27
• 更新日: 2021-06-14