文献情報
文献番号
201825021A
報告書区分
総括
研究課題名
メタボロミクスを用いた膀胱発がん性芳香族アミン化合物の活性代謝物の解明
課題番号
H28-化学-若手-006
研究年度
平成30(2018)年度
研究代表者(所属機関)
三好 規之(静岡県立大学 食品栄養科学部)
研究分担者(所属機関)
研究区分
厚生労働科学研究費補助金 健康安全確保総合研究分野 化学物質リスク研究
研究開始年度
平成28(2016)年度
研究終了予定年度
平成30(2018)年度
研究費
2,359,000円
研究者交替、所属機関変更
-
研究報告書(概要版)
研究目的
近年、国内の事業場から、従業員に膀胱がんが高頻度に発症している状況について報告があった。膀胱がんを発症した労働者は、染料や顔料の製造過程で使用する中間体物質を扱う作業に従事しており、長期間・高濃度に芳香族アミン類に曝露されてきた職業性被ばくが指摘されている。芳香族アミンのうち発がんとの関連が最もよく研究されているo‐トルイジン(o-Tol)は、国際がん研究機関(IARC)が「ヒトに対して発がん性が認められるGroup 1」に分類する発がん物質である。o-Tolは、様々な遺伝毒性試験で陽性を示す一方で、変異原性試験での陽性反応には代謝活性化を必要とするため、o-Tolの発がんメカニズムには、生体内で生成される活性代謝物に起因するDNA損傷(DNA付加体形成)が関与していることが示唆されているが、その詳細は不明である。本研究では、代謝活性化を必要とする芳香族アミン発がん物質への曝露に対する精度の高いリスク評価システムの開発を行うことで、職業性被ばくの原因究明と健康障害防止に貢献する。
研究方法
o-Tol曝露(0.8% 飲水投与2日間)ラット尿のメタボロミクスおよび肝DNAアダクトムを実施した。尿アダクトームで検出・同定した化合物の細胞毒性および遺伝毒性について検討した。
結果と考察
ラット尿のメタボロミクスより、複数のo-Tol代謝物を検出することに成功し、その中でもo-Tolの2量体であるジアミン体2-methyl-N4-(2-methylphenyl)-1,4-benzenediamineを生体試料から新規に検出・同定することに成功した。さらに、o-Tol曝露(0.8% 飲水投与2日間)ラット肝のアダクトーム分析より、dGおよびdAにジアミン体が1分子付加した質量に相当するピークがo-Tol曝露群特異的に検出された。また、培養細胞を用いた生物活性試験より、ジアミン体は非常に強力な細胞毒性と遺伝毒性を示すことを見出した。それゆえ、o-Tolの2量体化ジアミン体を介したDNA付加反応がDNAダメージを引き起こし、o-Tolの膀胱発がんに影響を及ぼす新規メカニズムが示唆された。
結論
o-Tolの活性代謝物によるDNA付加体形成に寄与する代謝物として、2-methyl-N4-(2-methylphenyl)-1,4-benzenediamineを同定した。2-methyl-N4-(2-methylphenyl)-1,4-benzenediamineは非常に強力な細胞毒性と遺伝毒性を示したことから、2-methyl-N4-(2-methylphenyl)-1,4-benzenediamine を介したDNAダメージが少なくともo-Tolの膀胱発がんに影響を及ぼす可能性を新規に提出できた。
公開日・更新日
公開日
2019-07-11
更新日
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