文献情報
文献番号
201825020A
報告書区分
総括
研究課題名
インシリコ予測技術の高度化・実用化に基づく化学物質のヒト健康リスクの評価ストラテジーの開発
課題番号
H30-化学-指定-005
研究年度
平成30(2018)年度
研究代表者(所属機関)
山田 隆志(国立医薬品食品衛生研究所 安全性生物試験研究センター 安全性予測評価部)
研究分担者(所属機関)
- 本間 正充(国立医薬品食品衛生研究所 安全性生物試験研究センター 変異遺伝部)
- 石田 誠一(国立医薬品食品衛生研究所 安全性生物試験研究センター 薬理部)
- 広瀬 明彦(国立医薬品食品衛生研究所 安全性生物試験研究センター 安全性予測評価部)
- 森田 健(国立医薬品食品衛生研究所 安全性生物試験研究センター 安全性予測評価部)
研究区分
厚生労働科学研究費補助金 健康安全確保総合研究分野 化学物質リスク研究
研究開始年度
平成30(2018)年度
研究終了予定年度
令和2(2020)年度
研究費
31,000,000円
研究者交替、所属機関変更
-
研究報告書（概要版）
研究目的
本研究では、数万種に及ぶ既存化学物質のヒト健康リスクを効率的に評価するために、in silico手法の高度化と実用化に基づく評価のストラテジーを開発する。遺伝毒性に関しては、Ames QSARモデルのさらなる予測性の向上のために、安衛法により実施されたAmes変異原性データからトレーニングベンチマークデータセットの整備を行い、実際に運用可能なAmes変異原性QSAR予測のスキームの確立を行う。さらに、in vitro/in vivoの代謝の相違を反映した代謝予測シミュレータを開発し、Mode of Actionに基づくin vivo遺伝毒性の予測性の向上を目指す。反復投与毒性に関しては、国内外の毒性データを一元化した毒性データベース（DB）を構築してカテゴリーの拡大・精緻化を図ると共に、体内動態やAOP等の情報を統合した予測モデルの高度化を進め、OECDにおける統合的アプローチ(IATA)の国際的な調和の動向を取り入れた評価ストラテジーを開発する。
研究方法
Ames QSARモデルの予測性の向上を目指す国際チャレンジプロジェクト（Phase III）を継続した。３つのクラスに分類される4,409化合物の試験データを11社のQSARベンダーに提供し、合計で16のQSARツールが挑戦した。さらに、1986年～2015年の安衛法Ames試験報告書を厚生労働省から入手し、電子化と詳細データの抽出を行った。In vivo遺伝毒性の予測性の向上のために、既存の各種DBからin vitro CA陰性/in vivo MN陽性およびAmes陰性/TGR陽性と報告されている物質を抽出し、原著論文等の精査により当該試験結果の妥当性を評価した。
反復投与毒性については、国内外の毒性試験DBの構成を調査し、共通・類似のデータ項目を選択してデータベースを統合した。統合DBを利用して、NO(A)ELの推定根拠となることが多い血液毒性を対象に、機序を考慮してカテゴリーの候補を抽出した。肝毒性については、関連する分子キーイベント情報をPubChem BioAssayから収集し、予測対象物質（あるいはその類似物質）がそれぞれのin vitro試験データに含まれていた場合にその試験結果（Active /Inactive）を陽性/陰性の判定とするモデルを構築した。体内動態予測の基盤整備では、関連する1000以上の文献を精査してPBPKの各パラメータをDB化し、炭化水素類を対象に化学構造から推計した組織/血液間分配係数の妥当性を検証した。
反復投与毒性については、国内外の毒性試験DBの構成を調査し、共通・類似のデータ項目を選択してデータベースを統合した。統合DBを利用して、NO(A)ELの推定根拠となることが多い血液毒性を対象に、機序を考慮してカテゴリーの候補を抽出した。肝毒性については、関連する分子キーイベント情報をPubChem BioAssayから収集し、予測対象物質（あるいはその類似物質）がそれぞれのin vitro試験データに含まれていた場合にその試験結果（Active /Inactive）を陽性/陰性の判定とするモデルを構築した。体内動態予測の基盤整備では、関連する1000以上の文献を精査してPBPKの各パラメータをDB化し、炭化水素類を対象に化学構造から推計した組織/血液間分配係数の妥当性を検証した。
結果と考察
遺伝毒性のうち、Ames QSARモデルの国際チャレンジプロジェクトはPhase IIIでは顕著な予測率の向上は認められなかったものの、全Phaseにおけるモデルの検出能力は大きく向上した。さらなる予測性の向上を目指し、詳細データからなるベンチマークデータセットを開発した。また、in vitro CA陰性/in vivo MN陽性ならびにAmes陰性/TGR陽性の試験データの妥当性を評価した。選別した試験データは代謝様式あるいは警告構造の検討に利用すべきと考えられた。
反復投与毒性については、国内外で公開されている毒性試験データ（約2500物質）を統合した。そのデータ解析により、血液毒性を対象に機序に基づく信頼性が高いカテゴリーを構築できた。さらに、肝毒性のAOPの一部である分子開始イベント情報に基づいたin vitro試験データを用いた肝毒性予測モデルの作成を行った。検証により、既存の知識ベースモデルより高い感度が得られた。体内動態予測の基盤整備では、取得した分配係数と代謝パラメータのDB化を進めるとともに、化学構造から推計した組織/血液間分配係数を用いて精度の高い体内動態を推定することに成功した。
反復投与毒性については、国内外で公開されている毒性試験データ（約2500物質）を統合した。そのデータ解析により、血液毒性を対象に機序に基づく信頼性が高いカテゴリーを構築できた。さらに、肝毒性のAOPの一部である分子開始イベント情報に基づいたin vitro試験データを用いた肝毒性予測モデルの作成を行った。検証により、既存の知識ベースモデルより高い感度が得られた。体内動態予測の基盤整備では、取得した分配係数と代謝パラメータのDB化を進めるとともに、化学構造から推計した組織/血液間分配係数を用いて精度の高い体内動態を推定することに成功した。
結論
Ames QSARモデルについては、予測性の向上を目指した国際チャレンジプロジェクトの成果を論文発表した。またAmes変異原性、in vivo遺伝毒性の更なる予測性の向上のために、安衛法Ames試験の詳細データの入手および原著論文の精査により、あらたに信頼性の高いデータセットを整備できた。反復投与毒性については、カテゴリーアプローチモデルの適用範囲の拡大・高度化を図るため統合DBを構築し、それを用いて血液毒性カテゴリーの構築・精緻化を図ることができた。肝毒性に対しては、肝毒性アラートを作成する手法に代えて、分子キーイベントのin vitro試験データを用いた感度が向上した予測モデルを開発できた。化学物質の体内動態予測の基盤整備では、PBPKに関するパラメータをDB化すると共に、化学構造から推計した組織/血液間分配係数の妥当性を確認でき、化学物質の体内動態の推計に有用であると考えられた。以上のことから本研究は順調に推移している。
公開日・更新日
公開日
2019-06-28
更新日
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