ワクチンの品質確保のための国家検定に関する研究

文献情報

• 文献番号: 201724022A
• 報告書区分: 総括
• 研究課題名: ワクチンの品質確保のための国家検定に関する研究
• 課題番号: H27-医薬A-一般-004
• 研究年度: 平成29(2017)年度
• 研究代表者(所属機関): 加藤 篤(国立感染症研究所 品質保証・管理部)

研究分担者(所属機関)

• 倉根　一郎(国立感染症研究所　所長)
• 西條　政幸(国立感染症研究所　ウイルス第一部)
• 浜口　功(国立感染症研究所　血液・安全性研究部)
• 阿戸　学(国立感染症研究所　感染制御部)
• 板村　繁之(国立感染症研究所　インフルエンザウイルス研究センター)
• 柊元　巌(国立感染症研究所　病原体ゲノム解析研究センター)
• 石井　孝司(国立感染症研究所　ウイルス第二部)
• 森　茂太郎(国立感染症研究所　細菌第二部)
• 落合　雅樹(国立感染症研究所　品質保証・管理部)

• 研究区分: 厚生労働科学研究費補助金 健康安全確保総合研究分野 医薬品・医療機器等レギュラトリーサイエンス政策研究
• 研究開始年度: 平成27(2015)年度
• 研究終了予定年度: 平成29(2017)年度
• 研究費: 3,550,000円
• 研究者交替、所属機関変更: -

研究報告書（概要版）

研究目的

特別に注意を要する医薬品としてワクチン等の生物学的製剤には国家検定が設けられている。この制度は我が国だけが実施しているものではなく、国際的にも各国の規制当局が行うべきものとされている。しかし、実施内容は様々である。そこで、１．国家検定制度に係る国際的動向を収集して世界から隔たることが無いようにしつつ、国家検定の基本的要件である２．製造・試験記録等要約書（SLP）審査を未導入の製剤に導入すること及び、新しい方式として３．製品のリスク評価に基づく国家検定の最適化の検討を行い、更に４．精度向上を目指した個別の検定試験方法の改良、開発を目指した。

研究方法

１．国際的動向を捉えるべく国際会議に積極的に参加し、WHO関係者にも訪日してもらい国際シンポジウムを開催した。２．血漿分画製剤メーカーとワーキンググループを作り、メーカー共通のSLP基本様式案を検討した。非予防的細菌製剤及び抗毒素製剤についてもメーカーと協議を行い、導入の実現性を検討した。３．昨年度、諸外国の品質リスク評価方法を参考に日本版評価項目を設定し、製剤担当室の協力を得てSLP審査を実施している製品の品質リスク評価を実施した。しかし、評価者によって重要度の考え方に差が大きく現れ、製品間比較を困難にしていたので、その時の反省を基に今年度は、担当者に標準の考え方を周知し、製品間の品質リスクの評価を実施した。４．国家検定の個別の試験項目として不活化狂犬病ワクチン、不活化ポリオワクチン等の検討を行った。

結果と考察

WHOはロットリリース手順の国際化、証明制度の共通化を推進している。そこで、国際的潮流を把握するために、１．WHO関係者を招聘して国際シンポジウムを開催し、WHOの方針の確認、日本の現状と取り組みを紹介し、双方の理解を深めることができた。また、２．国家検定の基本的要件であるSLP審査をワクチン以外の生物学的製剤に導入するため、血液製剤については血液製剤に特有の連産状況を把握し、メーカー共通の枠組みとなるSLP基本様式案を作成した。非予防的細菌製剤及び抗毒素製剤についてはメーカー側もワクチンのSLP作成の経験があり、導入についての障害が大きくないことが判り、順次SLP審査の導入に向けて準備を進めることになった。我が国は検定基準に定められたすべての試験をすべてのロットに対して実施している。今や国家検定の試験合格率は99%を超えており、過去の国家試験実績等に応じて試験項目の削減を行っている。しかし、試験項目の削減には自ずと限界がある。そこで、３．新たなシステムの導入見据えて、製品毎の品質リスク評価を一定期間ごとに行い、リスクが低いと認められた製品に対しては、試験頻度を減らす方式、あるいは試験項目の一部を免除する方式を導入し、メーカーの品質向上努力を国家検定に反映させることが可能なシステムの構築を検討した。ワクチンの製品毎の品質リスクを製剤担当室にアンケート形式で調査した結果、製品の品質リスクは一様ではなく、リスクの低いものから高いものまであることが客観的に明らかになった。この結果、一律に国家検定を行うよりも、リスクに応じて試験頻度や試験項目を設定するシステムの導入は妥当性があると考えられた。国家検定に用いている試験の精度向上を目指して４．実験動物を用いる不活化狂犬病ワクチンの力価試験への人道的エンドポイントの導入及び不活化試験のin vitro代替試験法の簡便化、不活化ポリオワクチンの力価試験では抗原含量試験の確立等の成果が得られた。

結論

１．WHOはロットリリース手順の国際化、証明制度の共通化がワクチンの価格の抑制と品質確保並びに迅速供給に重要と考えて推進している。ワクチンの品質管理に関するWHO等世界の動きを捉え、我が国の国家検定制度の国際的視点による見直しが必要である。
２．ワクチン以外の生物学的製剤の国家検定にSLP審査を導入することを検討した。血液製剤については血漿分画製剤メーカーと協力体制を築き共通の枠組みとなるSLP基本様式案を作成し、非予防的細菌製剤及び抗毒素製剤については製剤メーカーと感染研の協議を開始し、SLP審査導入に向けて一定の道筋をつけた。
３．ワクチンに対する品質リスク評価を試行し、ワクチン製品のタイプと総合的リスクスコアの間に品質等のリスクを反映したと考えられる一定の関連性が認められた。ワクチンの品質リスクは一様ではなく、リスクの低いものから高いものまであることが客観的に明らかになった。一律に国家検定を行うのでなく、製品のリスクに応じて試験頻度や試験項目を設定する考え方は妥当であると考えられた。
４．実験動物を使用する国家検定試験を中心に試験法の改良、代替試験の開発と評価を行った。その結果、不活化狂犬病ワクチンの力価試験への人道的エンドポイントの導入等の成果が得られた。

公開日・更新日

• 公開日: 2018-06-21
• 更新日: -

文献情報

• 文献番号: 201724022B
• 報告書区分: 総合
• 研究課題名: ワクチンの品質確保のための国家検定に関する研究
• 課題番号: H27-医薬A-一般-004
• 研究年度: 平成29(2017)年度
• 研究代表者(所属機関): 加藤 篤(国立感染症研究所 品質保証・管理部)

研究分担者(所属機関)

• 倉根　一郎(国立感染症研究所　所長)
• 西條　政幸(国立感染症研究所　ウイルス第一部)
• 浜口　功(国立感染症研究所　血液・安全性研究部)
• 阿戸　学(国立感染症研究所　感染制御部)
• 板村　繁之(国立感染症研究所　インフルエンザウイルス研究センター)
• 柊元　巌(国立感染症研究所　病原体ゲノム解析研究センター)
• 石井　孝司(国立感染症研究所　ウイルス第二部)
• 森　茂太郎(国立感染症研究所　細菌第二部)
• 落合　雅樹(国立感染症研究所　品質保証・管理部)

• 研究区分: 厚生労働科学研究費補助金 健康安全確保総合研究分野 医薬品・医療機器等レギュラトリーサイエンス政策研究
• 研究開始年度: 平成27(2015)年度
• 研究終了予定年度: 平成29(2017)年度
• 研究者交替、所属機関変更: -

研究報告書（概要版）

研究目的

国民の健康を維持するために必要な医薬品として多くの生物学的製剤が使われている。これらは、生物由来原料を用いて製造されることなどから特別に注意を要する医薬品として国家検定が設けられている。国家検定は我が国だけの制度ではなく、国際的にも各国の規制当局が行うべきものとされている。しかし、実施内容は様々である。我が国は世界の流れを把握できず製造・試験記録等要約書（SLP）審査をワクチンの国家検定に導入するのが遅れた。そこで、１．国家検定制度に係る国際的動向を収集して世界から隔たることが無いようにしつつ、２. 国家検定の国際標準であるSLP審査を未導入の製剤に導入すること及び、３. 国家検定を取り巻く環境の変化に合わせたシステムの見直しを行い、更に４．精度向上を目指した個別の検定試験方法の改良、開発を目指した。

研究方法

１．WHO関係者を招聘して国際シンポジウムを開催し、WHOの方針を確認する場を設けた。また、２．国家検定の基本的要件であるSLP審査をワクチン以外の生物学的製剤に導入するための検討を行った。我が国は検定基準に定められた全ての試験を全てのロットに対して一様に実施している。今や国家検定の試験合格率は99%を超えている一方で、試験に適合しているにもかかわらずSLP審査で不適合になる事例が出ている。そこで、３．国家検定では全てのロットでSLP審査は行うが、試験の頻度あるいは試験項目は製品の品質リスクに応じて免除する方式を導入し、メーカーの品質向上努力を国家検定に反映させられるシステムの構築を検討した。国家検定に用いる試験の精度向上を目指して４．実験動物を用いる不活化狂犬病ワクチンの力価試験及び不活化試験、並びに不活化ポリオワクチン及びB型肝炎ワクチンの力価試験について検討した。

結果と考察

１．国際的動向を捉えるべく国際会議に積極的に参加する一方で国際シンポジウムを開催してWHO関係者を招聘し、WHOの方針の確認、日本の現状と取り組みの紹介等の情報の共有を図った。２．血液製剤については、ワーキンググループを作って血漿分画製剤メーカーと協議し、メーカー共通の枠組みとなるSLP基本様式案を作成した。非予防的細菌製剤及び抗毒素製剤についても導入の実現性についてメーカーと検討し、SLP審査導入に向けて一定の道筋をつけた。３．諸外国の品質リスク評価方法を参考に評価項目を設定してワクチンの製品別品質リスク評価を実施した結果、製品の品質リスクは一様ではなく、リスクの低いものから高いものまであることが明らかになり、リスクに応じて試験頻度や試験項目を設定するシステムを検討することは妥当であると考えられた。４．国家検定の個別の試験項目として不活化狂犬病ワクチンの不活化試験及び不活化ポリオワクチン、B型肝炎ワクチンの力価試験を動物代替試験にする検討を行い、代替の実現の目処をたてた。

結論

１．WHOはロットリリース手順の国際化、証明制度の共通化がワクチン価格の抑制とワクチンの品質確保並びに、ワクチンの迅速供給に重要と考えて推進している。世界の動向に注意して、WHOを含む海外からの情報収集ならびに我が国からの情報発信を積極的に行い、国家検定を取り巻く環境の変化に対応した検討が引き続き必要である。
２．ワクチン以外の生物学的製剤の国家検定にSLP審査を導入する検討において、血液製剤については、血漿分画製剤メーカーとSLP審査導入についての協力体制を築き、製造数の多いグロブリン製剤から順次SLP審査を拡大するという基本合意が得られ、研究班からSLP審査導入願いを感染研所長宛に出し、感染研所長から厚生労働省医薬・生活衛生局長宛に提言書を提出した。厚生労働省監視指導・麻薬対策課のSLP審査にかかる説明会が血液製剤メーカーに対して開かれ、SLP審査開始に向けて大きく前進した。非予防的細菌製剤及び抗毒素製剤についてもメーカーと協議を行い、行程案を作成することにした。
３．国家検定の仕組みを見直すため、諸外国の品質リスク評価項目を参考にワクチンに対するリスク評価シートを作成して製品リスク評価を試行した結果、ワクチンの品質リスクは一様ではなく、リスクの低いものから高いものまであることが客観的に明らかになった。このことから、一律に国家検定でSLP審査と試験を行うのでなく、品質リスクに応じて試験実施頻度や試験項目を設定する考え方を導入し、企業の製品品質改善努力を促進するやり方は妥当であると考えられた。
４．実験動物を使用する国家検定試験を中心に試験法の改良、代替試験の開発と評価を行った結果、不活化狂犬病ワクチンの力価試験への人道的エンドポイントの導入などの成果が得られ、B型肝炎ワクチン、不活化ポリオワクチンの力価試験の代替法についての検討も進んだ。

公開日・更新日

• 公開日: 2018-06-21
• 更新日: -

行政効果報告

• 文献番号: 201724022C

成果

• 専門的・学術的観点からの成果: ワクチンの国家検定に於ける試験の合格率は99％を超えており、本状態の維持向上並びに国家試験の効率化が必要と考えられた。そこで、SLP審査は製品一律に行うが試験頻度は製品の品質リスクに応じて可変させ、これにより企業の品質改善努力を促進し、試験を効率的に運用する国家検定の仕組みを検討した。他国を参考に製品毎の品質リスク評価を行った結果、品質リスク差が確かに存在する事が明らかになり、新しい仕組みを検討する妥当性が示された。加えて、国家検定に於ける試験の精度及び再現性の改善を図り3Rsに貢献した。
• 臨床的観点からの成果: ワクチン、血液製剤等は疾病の予防、治療に欠かせない医薬品である。ワクチンの国家検定は従来の試験に加えて新しくSLP審査が導入され、この結果、試験に適合してもSLP審査で不適合となるロットがある事が明らかになった。一方、我が国の血液製剤、抗毒素等は未だ試験だけに頼っており、国際的にも遅れている。より良い品質の血液製剤を臨床現場等で使用するには国家検定にSLP審査の導入が必要である。そこで製造販売業者と協議し、厚生労働省に働きかけた結果、血液製剤、抗毒素等にもSLP審査が導入されることになった。
• ガイドライン等の開発: ワクチン、血液製剤等は特別の注意を要する医薬品として国家検定が設けられている。ワクチンの国家検定にはWHOからの働きかけもあり、従来の試験に加えてSLP審査が新しく導入された。一方、我が国の血液製剤、抗毒素等は未だ試験だけに頼っており、国際的にも遅れているためSLP審査の導入が強く求められている。そこで血液製剤については製造販売業者と協議して合意を得た後、厚生労働省に働きかけて導入までの道筋を作った。抗毒素等についても同様の道筋を作り、SLP審査が導入されることになった。
• その他行政的観点からの成果: 我が国はワクチン、血液製剤等の国家検定を専ら試験により判定してきた。一方、WHOはSLP審査をワクチンの国家検定の基本としており、我が国もそれに倣った。各国は血液製剤等の国家検定にもSLP審査の適応を広げつつある。そこで我が国も血液製剤等の製造販売業者と協議し、厚生労働省に働きかけて導入の道筋を作った。それを受け令和元年7月1日から令和2年12月31日までをSLP審査試行期間とする通知がされ、別の通知により令和3年6月30日まで延長され、告示により同年7月1日よりSLP審査が施行された。
• その他のインパクト: 我が国はワクチン、血液製剤等の国家検定を専ら試験により判定してきたが、WHOを始めとする世界の国々の趨勢はSLP審査である。我が国は世界から遅れてワクチンの国家検定にSLP審査を導入したが、未だ血液製剤等は試験のみである。この様に遅れた原因は世界の趨勢を把握しきれていなかったことである。そこで今後、更に遅れないようWHOの国際会議への出席、あるいはWHOの専門家を我が国に招聘して国内ワクチン製造所を交えて国際シンポジウムを開催して国際情報を得るだけでなく、我が国からの情報発信を行った。

発表件数

• 原著論文（和文）: 0件
• 原著論文（英文等）: 14件
• その他論文(和文): 0件
• その他論文(英文等): 0件
• 学会発表(国内学会): 8件
• 学会発表(国際学会等): 0件
• その他成果(特許の出願): 0件
• その他成果(特許の取得): 0件
• その他成果(施策への反映): 0件
• その他成果(普及・啓発活動): 2件 ; JICAと共催して国際シンポジウム「ワクチン、その品質、安全性、有効性と国際協調」を開催（2017年1月18日、2018年1月31日）

主な原著論文20編（論文に厚生労働科学研究費の補助を受けたことが明記された論文に限る）

• 原著論文1: Kiyohara T, Ishii K, Mizokami M et al.; Seroepidemiological study of hepatitis B virus markers in Japan.; Vaccine , 33 (45) , 6037-6042 (2015); doi.org/10.1016/j.vaccine.2015.08.034
• 原著論文2: Dahanayaka NJ, Kiyohara T, Agampodi SB et al.; Clinical features and transmission pattern of hepatitis A: An experience from a hepatitis A outbreak caused by two cocirculating genotypes in Sri Lanka.; Am J Trop Med Hyg , 95 (4) , 908-914 (2016); doi.org/10.4269/ajtmh.16-0221
• 原著論文3: Oh H, Shin J, Ato M et al.; The first meeting of the national control laboratories for vaccines and biologicals in the western pacific in 2016.; Osong Public Health Res Perspect , 8 (1) , 91-103 (2017); doi.org/10.24171/j.phrp.2017.8.1.13
• 原著論文4: Nojima K, Okuma K, Ochiai M et al.; Establishment of a reference material for standardization of the anti-complementary activity test in intravenous immunoglobulin products used in Japan: a collaborative study. ; Biologicals , 46 , 68-73 (2017); doi.org/10.1016/j.biologicals.2016.12.008
• 原著論文5: Nakatsu N, Igarashi Y, Aoshi T et al.; Isoflurane is a suitable alternative to ether for anesthetizing rats prior to euthanasia for gene expression analysis.; J Toxicol Sci , 42 (4) , 491-497 (2017); doi.org/10.2131/jts.42.491
• 原著論文6: Sasaki E, Momose H, Kuramitsu M et al.; Evaluation of marker gene expression as a potential predictive marker of leukopenic toxicity for inactivated influenza vaccine.; Biologicals , 50 , 100-108 (2017); doi.org/10.1016/j.biologicals.2017.08.003
• 原著論文7: Fujita K, Naito S, Ochiai M et al.; A comparative study on the lot release systems for vaccines as of 2016.; Jpn J Infect Dis , 70 (5) , 565-570 (2017); doi.org/10.7883/yoken.JJID.2017.133
• 原著論文8: Sasaki E, Momose H, Hiradate Y et al.; Modeling for influenza vaccines and adjuvants profile for safety prediction system using gene expression profiling and statistical tools.; PLoS One , 13 (2) (2018); doi.org/10.1371/journal.pone.0191896
• 原著論文9: Sasaki E, Momose H, Hiradate Y et al.; In vitro marker gene expression analyses in human peripheral blood mononuclear cells: A tool to assess safety of influenza vaccines in humans.; J Immunotoxicol , 15 (1) , 53-62 (2018); doi.org/10.1080/1547691X.2018.1447052
• 原著論文10: Sasaki E, Momose H, Hiradate Y et al.; Development of a preclinical humanized mouse model to evaluate acute toxicity of an influenza vaccine.; Oncotarget , 9 (40) , 25751-25763 (2018); doi.org/10.18632/oncotarget.25399
• 原著論文11: Kato A, Fujita K, Ochiai M et al; Study on the procedure for lot release of vaccines in Japan; Jpn J Infect Dis , 72 , 133-141 (2019); doi.org/10.7883/yoken.JJID.2018.446

公開日・更新日

• 公開日: 2018-06-21
• 更新日: 2022-06-09

収支報告書

• 文献番号: 201724022Z
• 報告年月日: 2019年03月11日

収入

• (1)補助金交付額: 3,550,000円
• (2)補助金確定額: 3,550,000円
• 差引額 [(1)-(2)]: 0円

支出

研究費 (内訳)	直接研究費	物品費	2,278,097円
		人件費・謝金	0円
		旅費	1,094,958円
		その他	176,945円
	間接経費		0円
	合計		3,550,000円

備考

• 備考: -

公開日・更新日

• 公開日: 2021-07-07
• 更新日: -