腹腔外発生デスモイド型線維腫症患者の診断基準、重症度分類および診療ガイドライン確立に向けた研究

文献情報

• 文献番号: 201711022A
• 報告書区分: 総括
• 研究課題名: 腹腔外発生デスモイド型線維腫症患者の診断基準、重症度分類および診療ガイドライン確立に向けた研究
• 研究課題名（英字）: -
• 課題番号: H28-難治等（難）-一般-006
• 研究年度: 平成29(2017)年度
• 研究代表者(所属機関): 西田 佳弘(名古屋大学 大学院医学系研究科)

研究分担者(所属機関)

• 川井　章(国立がん研究センター中央病院　希少がんセンター)
• 戸口田　淳也(京都大学　ウイルス・再生医科学研究所)
• 生越　章(新潟大学　医歯学総合病院魚沼地域医療教育センタ－)
• 國定　俊之(岡山大学　大学院医歯薬学総合研究科)
• 松本　嘉寛(九州大学　大学院医学研究科)
• 阿江　啓介(公益財団法人がん研究会がん研有明病院　整形外科学)
• 平川　晃弘(東京大学　大学院医学系研究科)

• 研究区分: 厚生労働科学研究費補助金 疾病・障害対策研究分野 難治性疾患等政策研究（難治性疾患政策研究）
• 研究開始年度: 平成28(2016)年度
• 研究終了予定年度: 平成29(2017)年度
• 研究費: 1,384,000円
• 研究者交替、所属機関変更: -

研究報告書（概要版）

研究目的

デスモイド型線維腫症、特に腹腔外発生デスモイドは生命を脅かすことがほとんどない良性腫瘍である。しかし悪性腫瘍よりもきわめて高い術後再発率を示し、手術の有無にかかわらず甚大な機能障害を引き起こす。稀少疾患であり、効果的な治療法が未確立であり、かつ多科の医師によって診療されることが多いため不適切な診療が実施され、QOLの低下をきたす患者が多い。βカテニン遺伝子(CTNNB1)変異は発症原因として報告されているだけではなく、治療成績にも関連していることが示唆されている。本研究ではデスモイド型線維腫症診療におけるβカテニン免疫染色、遺伝子変異型決定の果たす意義を明らかにし、デスモイド型線維腫症に対する診断基準・重症度分類の策定、診療アルゴリズムの作成、診断・治療ガイドラインの確立を目的とする。

研究方法

(i)デスモイド型線維腫症におけるβ-カテニン免疫染色の意義解析：研究代表・分担施設より臨床病理学的にデスモイドと診断のついた検体(プレパラート)を集積し、β-カテニン免疫染色を実施し、診断に有用と言われている核内陽性染色率を明らかにする。交替の種類によって陽性率が異なることが予想されるため2種類の異なった抗体を使用して陽性率を検討する。また核内陽性率と細胞質陽性率についても調査する。(ii)非リン酸化β-カテニン免疫染色の有用性に関する解析：デスモイドにおいてはβ-カテニンのリン酸化が起きないと、APC複合体による分解ができず、β-カテニンの核内集積が起こるとされている。したがって、非リン酸化β-カテニンの染色性解析により、デスモイドの活動性を推測できると仮説をたて、(i)と同様に症例を集積し、染色性と臨床成績の関連を調査した。(iii) 診断基準と重症度分類の作成・承認：診断基準と重症度分類を作成し、外部評価委員(病理医、日本整形外科学会骨軟部腫瘍委員会)の評価後、日本整形外科学会にて承認を得る。(iv)診療アルゴリズム確立：平成28年度に作成した診療アルゴリズムの承認：デスモイドに対する診療のアルゴリズムを作成した。これを日本整形外科学会骨軟部腫瘍委員会、理事会で承認を受ける。(v)診療ガイドラインの策定：平成28年度に抽出したデスモイド診療における重要臨床課題にもとづき、クリニカルクエスチョンを決定する。また、各クリニカルクエスチョンに対してシステマティックレビュー(SR)を実施するために日本整形外科学会を通してSR委員を新規選定する。文献検索は図書館協会に依頼し、文献の評価と統合、推奨文の作成をSR委員と本班研究班員の協力によって実施する。難病情報センターホームページへの掲載、NPO法人鶴舞骨軟部腫瘍研究会－患者会SNSを通した患者への情報発信を図る。

結果と考察

(i)研究代表・分担施設よりデスモイドと診断された113症例を集積し、β-カテニン免疫染色を実施した。94例(83%)で核内陽性所見が得られ、45F遺伝子変異において強い陽性像を認めた。細胞質染色は45F、41Aにおいてwild typeより強い陽性所見を認めた。CTNNB1変異解析でhot spotに変異を認めた54例中、5例(10.2%)では核内陰性所見であった。抗体の種類を変えて実施した場合、デスモイドにおける核内陰性率はより高くなった。β-カテニン免疫染色はデスモイド診断において偽陰性である症例が少なからずあることが明らかとなった。(ii)研究代表施設で前向きにメロキシカム治療を実施したデスモイド40例を対象とした。非リン酸化βカテニン染色による核内陽性像は、CTNNB1変異解析によるhot spot陽性症例で有意に多く認められ、メロキシカム治療抵抗症例に有意に多く認められた。一方、通常のβ-カテニン染色と変異型およびメロキシカム治療成績との関連を認めなかった。非リン酸化β-カテニン免疫染色がより臨床像を反映することが示唆された。(iii)診断基準として通常の病理学的診断とCTNNB1あるいはAPC遺伝子変異特定による診断項目を設けた。重症度分類は機能障害と痛みを中心に軽症・中等症・重症に分類し、日整会骨軟部腫瘍委員会、理事会で承認された。(iv)作成した診療アルゴリズムについて、日本整形外科学会骨軟部腫瘍委員会、理事会で承認を受けた。(v)クリニカルクエスチョンを11項目作成した。本研究班員をガイドライン策定委員とし、SR委員と協力して図書館協会によって抽出された文献の1次・2次スクリーニングを実施し、最終的に絞った論文について評価と統合、推奨文の作成と推奨度の決定を全員の投票によって行った。

結論

デスモイド型線維腫症に対する診療アルゴリズム、診断基準・重症度分類作成について達成できた。診療ガイドラインについても推奨文作成、推奨の強さまで決定できた。

公開日・更新日

• 公開日: 2018-05-31
• 更新日: -

文献情報

• 文献番号: 201711022B
• 報告書区分: 総合
• 研究課題名: 腹腔外発生デスモイド型線維腫症患者の診断基準、重症度分類および診療ガイドライン確立に向けた研究
• 研究課題名（英字）: -
• 課題番号: H28-難治等（難）-一般-006
• 研究年度: 平成29(2017)年度
• 研究代表者(所属機関): 西田 佳弘(名古屋大学 大学院医学系研究科)

研究分担者(所属機関)

• 川井　章(国立がん研究センター中央病院　希少がんセンター)
• 戸口田　淳也(京都大学　ウイルス・再生医科学研究所)
• 生越　章(新潟大学　医歯学総合病院魚沼地域医療教育センタ－)
• 國定　俊之(岡山大学　大学院医歯薬学総合研究科)
• 松本　嘉寛(九州大学　大学院医学研究院)
• 阿江　啓介(公益財団法人がん研究会がん研有明病院　整形外科)
• 平川　晃弘(東京大学　大学院医学系研究科)

• 研究区分: 厚生労働科学研究費補助金 疾病・障害対策研究分野 難治性疾患等政策研究（難治性疾患政策研究）
• 研究開始年度: 平成28(2016)年度
• 研究終了予定年度: 平成29(2017)年度
• 研究者交替、所属機関変更: -

研究報告書（概要版）

研究目的

デスモイド型線維腫症、特に腹腔外発生デスモイドは生命を脅かすことがほとんどない良性腫瘍である。しかし悪性腫瘍よりもきわめて高い術後再発率を示し、手術の有無にかかわらず甚大な機能障害を引き起こす。稀少疾患であり、効果的な治療法が未確立であり、かつ多科の医師によって診療されることが多いため不適切な診療が実施され、QOLの低下をきたす患者が多い。βカテニン遺伝子(CTNNB1)変異は発症原因として報告されているだけではなく、治療成績にも関連していることが示唆されている。本研究ではデスモイド型線維腫症診療におけるβカテニン遺伝子の果たす意義を明らかにし、デスモイド型線維腫症に対する診断基準・重症度分類の策定、診療アルゴリズムの作成、診断・治療ガイドラインの確立を目的とする。

研究方法

(i)疫学調査、診断方法、治療方法・成績調査結果の解析と発信：日本整形外科学会主導で実施している骨軟部腫瘍登録データを使用したデスモイド型線維腫症の疫学調査結果を解析し、学会を通じて発表する。デスモイド型線維腫症に対する診断方法、治療方法・成績を全国の骨軟部腫瘍治療専門施設が参加している骨軟部肉腫治療研究会(JMOG)を通じてアンケート調査を実施し、その解析結果を学会にて発表する。(ii) β-カテニン免疫染色の意義、遺伝子変異解析：プレパラートあるいは腫瘍検体を申請施設に集約し、β-カテニン免疫染色の意義、各症例の遺伝子変異型を特定する。(iii)遺伝子変異型・各臨床因子と各治療法の成績との関連解析：各種治療成績を含めた臨床情報を収集し、β-カテニンの遺伝子変異型・様々な臨床因子と各種治療法の成績との関連を明らかにする。(iv)診断基準と重症度分類の作成・承認：診断基準と重症度分類を作成し、外部評価委員(病理医、日本整形外科学会骨軟部腫瘍委員会)の評価後、日本整形外科学会にて承認を得る。(v)診療アルゴリズムの作成：デスモイドに対する診療のアルゴリズムを新規作成し、日本整形外科学会での承認を受ける。(vi)診療ガイドラインの策定、患者・国民への情報普及：軟部腫瘍診療ガイドライン作成委員会と連携を図りながらデスモイド型線維腫症の診療ガイドラインを作成する。難病情報センターホームページへの掲載、NPO法人鶴舞骨軟部腫瘍研究会－患者会SNSを通した患者への情報発信を図る。

結果と考察

(i)疫学調査についての解析結果は、デスモイドの登録症例は年々増加し、治療法は手術治療から保存的治療へ推移していることが明らかとなった。手術治療成績は過去の報告と比較して良好であったが、切除縁についてwideとmarginalの間の再発率に有意差を認めなかった。(ii)(iii)研究代表・分担者施設を含めて171例の組織DNAに対してCTNNB1変異解析を実施、その中で手術治療を実施した89例について関連解析を実施した。45F遺伝子変異型での再発が高率であったが、他変異型との間に有意差を認めなかった。β-カテニン免疫染色のデスモイド診断における意義についての解析では、偽陰性・偽陽性率が無視できないため、確定診断とはならず、また非リン酸化β-カテニン免疫染色は臨床成績の効果予測に有用である可能性が示唆された。(iv)本研究班にて診断基準・重症度分類原案を作成し、日本整形外科学会骨軟部腫瘍委員会・理事会にて承認された。(v)診療アルゴリズム原案を作成し、日本整形外科学会骨軟部腫瘍委員会・理事会にて承認された。(vi)デスモイドに関する重要臨床課題を抽出し、対応するクリニカルクエスチョン（CQ）を11項目決定した。日本整形外科学会および軟部腫瘍診療ガイドライン改訂第3版策定委員会と連携し、Mindsによるガイドライク作成勉強会を開催した。CQ11項目に対応する策定委員は本班員から選出、システマティックレビュー（SR）委員は日本整形外科学会骨軟部腫瘍委員会からの推薦によって決定した。CQ11項目についてSRを実施、論文の評価と統合、推奨文の作成まで終了した。情報発信については診療ガイドラインは完成にいたっていないため未実施であるが、診療アルゴリズムについては日本整形外科学会ホームページ（患者からアクセス可能）に掲載済みであり、また、日本整形外科学会広報室ニュース第109号に掲載された。

結論

デスモイド型線維腫症は良性の希少腫瘍であるため、安易に診療されることが多い。多大な機能障害を引き起こすことが多い疾患である。適切なアルゴリズム・ガイドラインに従って診療すれば回避できる障害が多い。本班研究により、診断・治療における免疫染色の有用性、遺伝子変異解析の有する役割が明らかとなり、それらに基づいた診療アルゴリズムの作成が達成でき、またガイドラインの策定が間近となった。

公開日・更新日

• 公開日: 2018-05-31
• 更新日: -

行政効果報告

• 文献番号: 201711022C

成果

• 専門的・学術的観点からの成果: 国際共同研究を実施し、CTNNB1 S45F変異を有するデスモイドは、T41A、S45P、およびWTと比較して、手術後の再発リスクが高くなることを明らかにした。本邦での多施設研究でデスモイドのWES、RNA seq解析を実施し、病態にはCTNNB1変異以外にChr6のコピー数喪失が関わることを明らかにした。デスモイドに対するメソトレキセートとビンブラスチンの2週間間隔投与の有効性を示した。腹壁デスモイドに対する低侵襲手術の有用性を報告した。
• 臨床的観点からの成果: ヨーロッパ、アメリカ、日本のデスモイド診療のエキスパートが集結して、デスモイド診療に関する世界のコンセンサス論文を共同著者として発刊した。これにより、診療の第1選択は経過観察（active surveillance）であることを広く発信した。また、従来使用されてきた種々の薬物治療の効果についてエビデンスにもとづいて、推奨の有無を明らかにした。本邦における診療実態の変遷に関する調査の結果を論文として報告した。
• ガイドライン等の開発: 腹腔外発生デスモイド型線維腫症の診療ガイドラインを初めて作成し、2019年8月1日に発刊した。日本医療機能評価機構（Minds）の診療ガイドラインライブラリーに掲載されている（https://minds.jcqhc.or.jp/n/med/4/med0391/G0001130）。ガイドラインに掲載されている各クリニカルクエスチョンに対するシステマティックレビューについて、6論文発表した。
• その他行政的観点からの成果: 腹腔外デスモイドに対する診療ガイドラインを発刊したことで、現在日本では保険適用となっていない薬物治療（メソトレキサートとビンブラスチン硫酸塩併用療法）の承認をめざした公知申請の基礎資料となる。また、本疾患に罹患している患者の診療の質を向上することができる。また腹腔内発生デスモイドの診療ガイドライン策定に向けての方向性を示すことができた。
• その他のインパクト: 平成26年度、平成27年度、平成28年度、平成29年度、平成30年度、令和元年度に市民公開講座を開催し、デスモイド型線維腫症患者に対して、診療ガイドライン、診療アルゴリズムの作成状況を説明した。また、NPO法人鶴舞骨軟部腫瘍研究会のホームページを通して、診療のアルゴリズム、策定・発刊した診療ガイドラインについて概説および発信した。ホームページの質問コーナーを通して、診療に関するQ & Aを実施している。

発表件数

• 原著論文（和文）: 3件
• 原著論文（英文等）: 25件
• その他論文(和文): 6件 ; ・今日の整形外科治療指針 第7版 2016年5月 医学書院 土屋弘行、他 Page203 6. 骨・軟部腫瘍および腫瘍類似疾患、Page204トピックス
• その他論文(英文等): 0件
• 学会発表(国内学会): 21件
• 学会発表(国際学会等): 6件
• その他成果(特許の出願): 1件
• その他成果(特許の取得): 0件
• その他成果(施策への反映): 2件 ; 日本医療機能評価機構（Minds）の診療ガイドラインライブラリーに掲載（https://minds.jcqhc.or.jp/n/med/4/med0391/G0001130）
• その他成果(普及・啓発活動): 2件 ; ・第8回骨軟部腫瘍市民公開講座開催、整形外科が扱う腫瘍の適切な診療方法、薬物療法の可能性、2019.7.6・日整会広報室ﾆｭｰｽ第109号Page8掲載

特許

• 特許の名称: 繊維芽細胞性または筋線維芽細胞性腫瘍・疾患の治療
• 詳細情報: 分類: ; 特許番号: 特願2019-135877 ; 発明者名: 西田佳弘、濱田俊介 ; 権利者名: 国立大学法人名古屋大学 ; 出願年月日: 20190724 ; 国内外の別: 国内

主な原著論文20編（論文に厚生労働科学研究費の補助を受けたことが明記された論文に限る）

• 原著論文1: Nishida Y, Hamada S, et al.; Simple resection of truncal desmoid tumors: A case series.; Oncol Lett. , 12 (2) , 1564-1568 (2016); 10.3892/ol.2016.4792
• 原著論文2: Sakai T, Nishida Y, et al.; Immunohistochemical staining with non-phospho b-catenin as diagnostic and prognostic tool of COX-2 inhibitor therapy for patients with extra-peritoneal desmoid-type fibromatosis.; Diagn Pthol. , 12 (1) , 66- (2017); 10.1186/s13000-017-0654-z
• 原著論文3: Koike H, Nishida Y, et al.; Is immunohistochemical staining for β-catenin the definitive pathological diagnostic tool for desmoid-type fibromatosis? : A multi-institutional study; Hum Pathol. , 84 , 155-163 (2018); 10.1016/j.humpath.2018.09.018
• 原著論文4: Nishida Y, Kawai A, Toguchida J, et al.; Clinical features and treatment outcome of desmoid-type fibromatosis: based on a bone and soft tissue tumor registry in Japan; Int J Clin Oncol , 24 (11) , 1498-1505 (2019); 10.1007/s10147-019-01512-z
• 原著論文5: Shimizu K, Hamada S , Nishida Y, et al.; MRI characteristics predict the efficacy of meloxicam treatment in patients with desmoid-type fibromatosis; J Med Imaging Radiat Oncol , 63 (6) , 751-757 (2019); 10.1111/1754-9485.12940
• 原著論文6: Nishida Y, Sakai T, Koike H, et al.; Pazopanib for progressive desmoid tumours: children, persistant effects, and cost; Lancet Oncol , 20 (10) , e555- (2019); 10.1016/S1470-2045(19)30543-1
• 原著論文7: Timbergen MJM, Colombo C, Nishida Y, et al.; The Prognostic Role of β-Catenin Mutations in Desmoid-type Fibromatosis Undergoing Resection Only: A Meta-analysis of Individual Patient Data; Ann Surg (2019); 10.1097/SLA.0000000000003698
• 原著論文8: Shimizu K, Hamada S, Nishida Y, et al.; Efficacy of low-dose chemotherapy with methotrexate and vinblastine for patients with extra-abdominal desmoid-type fibromatosis: a systematic review; Jpn J Clin Oncol , 50 (4) , 419-424 (2020); 10.1093/jjco/hyz204
• 原著論文9: Desmoid Tumor Working Group; The management of desmoid tumours: A joint global consensus-based guideline approach for adult and paediatric patients; Eur J Cancer , 127 , 96-107 (2020); 10.1016/j.ejca.2019.11.013
• 原著論文10: Matsunobu T, Kunisada T, Nishida Y, et al.; Definitive radiation therapy in patients with unresectable desmoid tumors: a systematic review; Jpn J Clin Oncol , 50 (5) , 568-573 (2020); 10.1093/jjco/hyaa007
• 原著論文11: Kito M, Ogose A, Nishida Y, et al.; Usefulness of surgical treatment for asymptomatic patients with extra-peritoneal desmoid-type fibromatosis: a systematic review and meta-analysis; Jpn J Clin Oncol , 50 (5) , 574-580 (2020); 10.1093/jjco/hyaa009
• 原著論文12: Sakai T, Hamada S, Nishida Y, et al; Is mutation analysis of β-catenin useful for the diagnosis of desmoid-type fibromatosis? A systematic review.; Jpn J Clin Oncol. , 50 (9) , 1037-1042 (2020); 10.1093/jjco/hyaa080
• 原著論文13: Nishida Y, Hamada S, Kawai A, et al.; Risk factors of local recurrence after surgery in extraabdominal desmoid-type fibromatosis: A multicenter study in Japan.; Cancer Sci. 2020 Aug;111(8):-. , 111 (8) , 2935-2942 (2020); 10.1111/cas.14528
• 原著論文14: Shimizu K, Kawashima H, Nishida Y, et al.; Effectiveness of doxorubicin-based and liposomal doxorubicin chemotherapies for patients with extra-abdominal desmoid-type fibromatosis: a systematic review.; Jpn J Clin Oncol. , 50 (11) , 1274-1281 (2020); 10.1093/jjco/hyaa125
• 原著論文15: Kohsaka S, Hirata M, Nishida Y, et al.; Comprehensive molecular and clinicopathological profiling of desmoid tumours.; Eur J Cancer. , 145 , 109-120 (2021); 10.1016/j.ejca.2020.12.001
• 原著論文16: Murase F, Nishida Y, Ueda T, et al.; Trends in diagnostic and therapeutic strategies for extra-abdominal desmoid-type fibromatosis: Japanese musculoskeletal oncology group questionnaire survey.; Jpn J Clin Oncol. , 51 (11) , 1615-1621 (2021); 10.1093/jjco/hyab146
• 原著論文17: Emori M, Matsumoto Y, Nishida Y, et al.; Efficacy and safety of cyclooxygenase 2 inhibitors for desmoid tumor management: a systematic review.; Nagoya J Med Sci. , 83 (4) , 673-681 (2021); 10.18999/nagjms.83.4.673

公開日・更新日

• 公開日: 2021-06-08
• 更新日: 2022-06-07

収支報告書

• 文献番号: 201711022Z
• 報告年月日: 2019年02月28日

収入

• (1)補助金交付額: 1,660,000円
• (2)補助金確定額: 1,660,000円
• 差引額 [(1)-(2)]: 0円

支出

研究費 (内訳)	直接研究費	物品費	493,029円
		人件費・謝金	0円
		旅費	564,292円
		その他	326,686円
	間接経費		276,000円
合計			1,660,007円

備考

備考

自己資金：7円

公開日・更新日

• 公開日: 2019-03-07
• 更新日: -