Erdheim-Chester病に関する疫学調査

文献情報

• 文献番号: 201711018A
• 報告書区分: 総括
• 研究課題名: Erdheim-Chester病に関する疫学調査
• 課題番号: H28-難治等(難）-一般-002
• 研究年度: 平成29(2017)年度
• 研究代表者(所属機関): 黒川 峰夫(東京大学 医学部附属病院 血液・腫瘍内科)

研究分担者(所属機関)

• 村上　有香子(大阪大学　大学院医学系研究科)
• 小倉　高志(神奈川県立病院機構神奈川県立循環器呼吸器病センター　呼吸器内科)
• 齋藤　明子(国立病院機構名古屋医療センター　臨床研究センター)

• 研究区分: 厚生労働科学研究費補助金 疾病・障害対策研究分野 難治性疾患等政策研究（難治性疾患政策研究）
• 研究開始年度: 平成28(2016)年度
• 研究終了予定年度: 平成29(2017)年度
• 研究費: 1,224,000円
• 研究者交替、所属機関変更: -

研究報告書（概要版）

研究目的

エルドハイム・チェスター病(Erdheim-Chester disease；ECD)は非ランゲルハンス細胞性組織球症の一型である。比較的稀な疾患であり2004年の時点で報告数は世界で100例にも満たなかったが、ここ10年ほどで認知度が上昇し、累積で650例程度の報告がなされている。ECDについてはその疫学や最適治療法など不明な点が多く残されているが、まとまった研究はほとんどなされていない。そこで、本研究では国内で初めて診療科横断的にECD症例を集積し、有病率や臨床症状、病変部位別の頻度等の基礎的なデータをまとめ、本邦におけるECD診療の実態を把握することを目的とした。

研究方法

本研究ではまず本疾患の頻度や臨床背景を調べるために症例登録システムを作成し、二段階に分けて調査を行うこととした。そこで本研究では、多施設共同後方視的調査研究として日本全国の主要な施設の血液内科、皮膚科、呼吸器内科、整形外科等ECDの診療に携わる頻度が比較的高い部局を中心として診療科横断的に幅広くECD診療経験の有無を問う一次調査を行った。また、各施設の病理部に対してもECD診断経験の有無を問う予備調査を行った。また、患者の同意を別に得られかつ検体が保管されている場合は、事務局に検体を送付して頂いた上でDNAを抽出し、ECDでしばしば認めるBRAFやNRAS遺伝子変異の解析を行った。

結果と考察

一次調査2835部局、予備調査1015部局、合計3850部局に対して調査を行い、そのうちそれぞれ1570部局、437部局、合計2007部局より回答を得た。このうちECD症例の診療経験があると回答したのは33部局(1.6%)だった。また、国内で過去に報告されたECD症例の調査を行ったところ、英文報告15例、和文報告9例、学会発表のみの症例が18例、院内臨床病理検討会のみが2例の計44例であった。これらのうち重複した症例を除いて計71例のECD及びECD疑い症例を同定することができた。これら計71症例に当研究班に直接ECDとして報告された症例を合わせ、さらに重複を除いて合計81症例に対して症例毎の詳細な臨床情報と検体提供の可否について問う二次調査を行った。その結果、48症例の詳細な情報が得られた。初発症状としては発熱・全身倦怠感などの全身症状を呈した者が27％、骨痛・関節痛などの整形外科領域の骨症状を呈した者が25%、黄色腫、皮下腫瘤などの皮膚・軟部組織の症状を呈したものが8%、尿崩症・甲状腺機能低下症などの内分泌症状を呈した者が10 %、めまいや視力低下などの神経症状を呈した者が15%、呼吸困難感などの呼吸器症状を呈した者が8%であった。48例中42例(88%)が複数の臓器に渡ってECDの病変を認めていた。発症時の年齢中央値は50歳で、発症から診断までの期間の中央値は1年2カ月であった。ECDに対しての積極的治療は40例(83%)に対して行われており、その内容は副腎皮質ステロイド単剤が28例(58%)、IFNαが15例(31%)、放射線治療5例(10%)、シクロフォスファミドが5例(10%)、イマチニブが5例(10%)の他、シクロスポリンおよびエトポシドが2例、クラドリビンおよびメトトレキサートなどの化学療法が1例ずつであった。また、副腎皮質ステロイドに対しては28例中21例が、IFNαに対しては15 例中12 例が、放射線治療に対しては5例中5例が、病変の縮小や症状の改善など何らかの反応を示していた。初診時の血液検査データを検討したところ、34症例中29例でC反応性蛋白が基準値以上の値を示していた。二次調査症例の1年生存率、5年生存率はそれぞれ87%、71%だった。二次調査を行った症例では中枢神経病変、循環器症状、消化器病変を有する症例や60歳以上の高齢者や体重減少を有する症例において有意に生命予後が悪かった。一方で、骨病変を有する症例は有さない症例と比較して有意に生命予後が良かった。ECDの検体を16例収集および解析し、11例(69%)にBRAF遺伝子変異を認めた。NRAS遺伝子変異は今回解析した7症例では認めなかった。

結論

本研究では国内で初めて診療科横断的にECD症例を集積し、疫学的なデータをまとめ、本邦におけるECD診療の実態を把握した。その結果、国内で81例のECD症例を確認することができた。また、48症例に関する二次調査の結果、予後不良因子として中枢神経病変、循環器症状、消化器病変が、予後良好因子として骨病変が同定された。また、これまでの本研究の結果から、ECD診断基準案およびECD重症度分類案を作成した。今後はさらなる症例の集積とともに遺伝子解析を含めた解析を行い、発症関連因子や予後関連因子などの解明を通じて治療指針の作成を目指す。

公開日・更新日

• 公開日: 2018-06-12
• 更新日: -

文献情報

• 文献番号: 201711018B
• 報告書区分: 総合
• 研究課題名: Erdheim-Chester病に関する疫学調査
• 課題番号: H28-難治等(難）-一般-002
• 研究年度: 平成29(2017)年度
• 研究代表者(所属機関): 黒川 峰夫(東京大学 医学部附属病院 血液・腫瘍内科)

研究分担者(所属機関)

• 片山　　一朗(大阪大学・大学院医学系研究科)
• 村上　有香子(大阪大学　大学院医学系研究科)
• 小倉　高志(神奈川県立病院機構神奈川県立循環器呼吸器病センター)
• 齋藤　明子(国立病院機構名古屋医療センター　臨床研究センター)

• 研究区分: 厚生労働科学研究費補助金 疾病・障害対策研究分野 難治性疾患等政策研究（難治性疾患政策研究）
• 研究開始年度: 平成28(2016)年度
• 研究終了予定年度: 平成29(2017)年度
• 研究者交替、所属機関変更: -

研究報告書（概要版）

研究目的

エルドハイム・チェスター病(Erdheim-Chester disease；ECD)は非ランゲルハンス細胞性組織球症の一型である。比較的稀な疾患であり2004年の時点で報告数は世界で100例にも満たなかったが、ここ10年ほどで認知度が上昇し、累積で650例程度の報告がなされている。ECDについてはその疫学や最適治療法など不明な点が多く残されているが、まとまった研究はほとんどなされていない。そこで、本研究では国内で初めて診療科横断的にECD症例を集積し、有病率や臨床症状、病変部位別の頻度等の基礎的なデータをまとめ、本邦におけるECD診療の実態を把握することを目的とした。

研究方法

本研究ではまず本疾患の頻度や臨床背景を調べるために症例登録システムを作成し、二段階に分けて調査を行うこととした。そこで本研究では、多施設共同後方視的調査研究として日本全国の主要な施設の血液内科、皮膚科、呼吸器内科、整形外科等ECDの診療に携わる頻度が比較的高い部局を中心として診療科横断的に幅広くECD診療経験の有無を問う一次調査を行った。また、各施設の病理部に対してもECD診断経験の有無を問う予備調査を行った。また、患者の同意を別に得られかつ検体が保管されている場合は、事務局に検体を送付して頂いた上でDNAを抽出し、ECDでしばしば認めるBRAFやNRAS遺伝子変異の解析を行った。

結果と考察

一次調査2835部局、予備調査1015部局、合計3850部局に対して調査を行い、そのうちそれぞれ1570部局、437部局、合計2007部局より回答を得た。このうちECD症例の診療経験があると回答したのは33部局(1.6%)だった。また、国内で過去に報告されたECD症例の調査を行ったところ、英文報告15例、和文報告9例、学会発表のみの症例が18例、院内臨床病理検討会のみが2例の計44例であった。これらのうち重複した症例を除いて計71例のECD及びECD疑い症例を同定することができた。これら計71症例に当研究班に直接ECDとして報告された症例を合わせ、さらに重複を除いて合計81症例に対して症例毎の詳細な臨床情報と検体提供の可否について問う二次調査を行った。その結果、48症例の詳細な情報が得られた。初発症状としては発熱・全身倦怠感などの全身症状を呈した者が27％、骨痛・関節痛などの整形外科領域の骨症状を呈した者が25%、黄色腫、皮下腫瘤などの皮膚・軟部組織の症状を呈したものが8%、尿崩症・甲状腺機能低下症などの内分泌症状を呈した者が10 %、めまいや視力低下などの神経症状を呈した者が15%、呼吸困難感などの呼吸器症状を呈した者が8%であった。48例中42例(88%)が複数の臓器に渡ってECDの病変を認めていた。発症時の年齢中央値は50歳で、発症から診断までの期間の中央値は1年2カ月であった。ECDに対しての積極的治療は40例(83%)に対して行われており、その内容は副腎皮質ステロイド単剤が28例(58%)、IFNαが15例(31%)、放射線治療5例(10%)、シクロフォスファミドが5例(10%)、イマチニブが5例(10%)の他、シクロスポリンおよびエトポシドが2例、クラドリビンおよびメトトレキサートなどの化学療法が1例ずつであった。また、副腎皮質ステロイドに対しては28例中21例が、IFNαに対しては15 例中12 例が、放射線治療に対しては5例中5例が、病変の縮小や症状の改善など何らかの反応を示していた。初診時の血液検査データを検討したところ、34症例中29例でC反応性蛋白が基準値以上の値を示していた。二次調査症例の1年生存率、5年生存率はそれぞれ87%、71%だった。二次調査を行った症例では中枢神経病変、循環器症状、消化器病変を有する症例や60歳以上の高齢者や体重減少を有する症例において有意に生命予後が悪かった。一方で、骨病変を有する症例は有さない症例と比較して有意に生命予後が良かった。ECDの検体を16例収集および解析し、11例(69%)にBRAF遺伝子変異を認めた。NRAS遺伝子変異は今回解析した7症例では認めなかった。

結論

本研究では国内で初めて診療科横断的にECD症例を集積し、疫学的なデータをまとめ、本邦におけるECD診療の実態を把握した。その結果、国内で81例のECD症例を確認することができた。また、48症例に関する二次調査の結果、予後不良因子として中枢神経病変、循環器症状、消化器病変が、予後良好因子として骨病変が同定された。また、これまでの本研究の結果から、ECD診断基準案およびECD重症度分類案を作成した。今後はさらなる症例の集積とともに遺伝子解析を含めた解析を行い、発症関連因子や予後関連因子などの解明を通じて治療指針の作成を目指す。

公開日・更新日

• 公開日: 2018-06-12
• 更新日: -

行政効果報告

• 文献番号: 201711018C

成果

• 専門的・学術的観点からの成果: エルドハイム・チェスター病(ECD)は極めて稀な疾患である。本研究では先行して行った全国疫学調査により、71例のECD（疑い）症例を同定し、38例の詳細な臨床情報および7例のBRAF遺伝子変異解析結果を得た。本研究ではさらなる臨床情報および臨床検体収集を行い、81例のECD（疑い）症例の同定、58例の詳細な臨床情報および30例分の患者検体を集積しており、世界最高水準の症例数を集積している。; また17例分の患者検体を用いて全エクソン解析を実施し、複数の新規ドライバー変異の候補を見出した。
• 臨床的観点からの成果: ECDは稀な疾患であり十分に認知されておらず、診断基準や治療指針についても十分明らかになっていなかった。本研究に先行して行った全国疫学調査によりECDの疫学データが国内で初めてまとめられ、本研究では更なる症例集積、臨床情報および臨床検体の集積が行われ、ECD患者の詳細な臨床像や予後予測指標が明らかになった。その結果、適切な診療を行う上で基盤となる診断基準案および重症度分類案を作成することが出来た。現在はECD患者検体を用いた遺伝子変異解析を進めており、変異と予後との関連についても検証していく。
• ガイドライン等の開発: 平成29年1月の班員会議においてECD診断基準案が作成され、同年11月の班員会議においてECD重症度分類案が策定された。本研究では国内全例に近い症例とその病態を集積し、長期予後や臨床経過、遺伝子変異の有無とその影響を明らかにする。今後、診断、治療、フォローアップに関する診療指針の策定を目指す。また13か国、33のセンターからなる国際コンソーシアムに日本から唯一参加し、ECD国際診療ガイドラインの作成に貢献した(Blood. 2020 May 28;135(22):1929-1945)。
• その他行政的観点からの成果: 先行研究および本研究により、疾患の実態把握を行うとともに本疾患の認知を広めることができた。疾患認知の観点からは、学会発表は重要な役割を担うが、本研究はこれまでに複数の学会(2021年米国血液学会、2021年ECDシンポジウム)で研究報告しており、その面からも貢献していると考える。また、厚労科研「特発性造血障害に関する調査研究班」の2021年度班員会議において研究成果を発表し全国の研究者と研究結果について議論を行った。さらに現在はECDに関する一元的な症例登録システムの構築を目指している。
• その他のインパクト: 本研究で収集した症例数は世界的に最高水準であり、先行研究および本研究の成果は国際的な医学雑誌に掲載された(Haematologica. 2018;103(11):1815)。2019年7月11日にイタリア・ミラノで開催されたAnnual International ECD Medical Symposiumで研究内容について発表を行った。現在は患者検体を用いた全エクソン解析を進めており、ECDの病態解析や予後予測についてさらに研究を進め、ECD患者さんの診療に還元できる研究成果を目指している。

発表件数

• 原著論文（和文）: 0件
• 原著論文（英文等）: 94件
• その他論文(和文): 15件
• その他論文(英文等): 0件
• 学会発表(国内学会): 69件
• 学会発表(国際学会等): 10件
• その他成果(特許の出願): 0件
• その他成果(特許の取得): 0件
• その他成果(施策への反映): 0件
• その他成果(普及・啓発活動): 0件

主な原著論文20編（論文に厚生労働科学研究費の補助を受けたことが明記された論文に限る）

• 原著論文1: Takashi Toya, Mizuki Ogura, Kazuhiro Toyama, et al.; Prognostic factors of Erdheim-Chester Disease: A nationwide survey in Japan; Haematologica , 103 (11) , 1815-1824 (2018); doi: 10.3324/haematol.2018.190728.

公開日・更新日

• 公開日: 2021-06-03
• 更新日: 2022-06-10

収支報告書

• 文献番号: 201711018Z
• 報告年月日: 2019年02月28日

収入

• (1)補助金交付額: 1,500,000円
• (2)補助金確定額: 1,500,000円
• 差引額 [(1)-(2)]: 0円

支出

研究費 (内訳)	直接研究費	物品費	968,835円
		人件費・謝金	200,000円
		旅費	31,120円
		その他	24,045円
	間接経費		276,000円
	合計		1,500,000円

備考

• 備考: -

公開日・更新日

• 公開日: 2019-03-25
• 更新日: -