早老症の実態把握と予後改善を目指す集学的研究

文献情報

• 文献番号: 201711003A
• 報告書区分: 総括
• 研究課題名: 早老症の実態把握と予後改善を目指す集学的研究
• 課題番号: H27-難治等（難）-一般-017
• 研究年度: 平成29(2017)年度
• 研究代表者(所属機関): 横手 幸太郎(千葉大学 大学院医学研究院)

研究分担者(所属機関)

• 井原　健二(大分大学　医学部)
• 花岡　英紀(千葉大学医学部附属病院)
• 小崎　里華(国立成育医療研究センター)
• 松尾　宗明(佐賀大学　医学部)
• 葛谷　雅文(名古屋大学未　来社会創造機構)
• 塚本　和久(帝京大学　医学部)
• 森　聖二郎(東京都健康長寿医療センター)
• 窪田　吉孝(千葉大学　大学院医学研究院)
• 中神　啓徳(大阪大学　大学院医学系研究科)
• 谷口　晃(奈良県立医科大学)
• 金子　英雄(国立病院機構長良医療センター)
• 谷口　俊文(千葉大学医学部付属病院)
• 竹本　稔(千葉大学大学院医学研究院)

• 研究区分: 厚生労働科学研究費補助金 疾病・障害対策研究分野 難治性疾患等政策研究（難治性疾患政策研究）
• 研究開始年度: 平成27(2015)年度
• 研究終了予定年度: 平成29(2017)年度
• 研究費: 6,038,000円
• 研究者交替、所属機関変更: -

研究報告書（概要版）

研究目的

早老症は、全身に老化徴候が早発・進展する疾患の総称である。その代表例としてWerner症候群（以下WSと略）とHutchinson-Gilford Progeria症候群（以下HGPSと略）が知られる。WSは思春期以降に発症し、がんや動脈硬化のため40歳半ばで死亡する早老症であり、国内推定患者数は約2,000名、世界の報告の６割を日本人が占める。平成21～25年度の難治性疾患克服研究事業により25年ぶりの診断基準改訂と治療の標準化や世界初のWS診療ガイドラインが作成され、平成26年度の政策研究事業によりWS重症度分類が作成され、平成26年5月指定難病に指定された。一方、HGPSは1～2歳時に早老徴候が出現し、10歳代でほぼ全例が死亡する重篤な小児疾患である。平成25年度に施行した全国調査により、我が国で６名の患者が新規に同定している。このような背景の下、本事業ではエビデンスに基づく早老症の診断基準、重症度分類、診療ガイドラインの作成・改訂と普及を研究目的とした。

研究方法

難治性疾患実用化研究において施行されている「早老症レジストリー」と、すでに開始している医師主導治験とも情報を共有しつつ、①Mindsガイドラインセンターの「診療ガイドラインの手引き」に基づくWSの診療ガイドライン改訂、②WSの重症度分類の検証、③HGPSの診断基準作成を行なった。

結果と考察

WSの診療に関わる、下肢潰瘍治療、2. 糖尿病、3．脂質異常症、脂肪肝、4. サルコペニア、5 感染症、６．骨粗しょう症といったクリニカルクエスチョンに対して過去10年間のWSに関する症例報告の文献データベースを作成し、システマィクレビューを行い、診療ガイドラインをMindsガイドラインセンターの「診療ガイドラインの手引き」に基づいて改訂を行った。診療ガイドラインは全て英訳され、今後英文誌に報告予定である。解析結果の一部は既に英文誌に報告した。さらに重症度分類に関して、一部文言の改定を行った。
平成25年度に全国の200床以上の病院の小児科を対象にして一次アンケート調査を行い、続いて臨床症状に関するアンケート調査を行った。その結果、９名のHGPS患者の臨床所見に関する結果を得ることができた。これまで学会報告あった1名の所見と併せて、その臨床的特徴を解析した。そして平成27年8月、平成28年2月、8月開催の班会議にてHGPS患者の診断基準に関して審議が行われ、最終的に平成28年9月に診断基準が完成し、日本小児遺伝学会の承認を受け、英文誌にも掲載された。重症度分類も作成され、今後学会の承認を受ける予定である。
これまでの研究成果の国内外への発信や早老症に関する啓蒙、国内外の老化研究者との意見交換を目的に2019年2月に千葉県木更津で国際シンポジウムを企画開催した。この国際会議はアジアで初めての、ウェルナー、ブルーム、ロスムンド・トムソンのRECQヘリカーゼ関連早老症候群を対象としたもので、総勢135名（うち29名が外国人）の参加を得た。海外からの5名を含む計21名の患者様、ご家族も参加され、研究者と患者の間に活発な交流がなされた。
今後、我々は、①WS診療ガイドラインの普及啓蒙、②早老症レジストリー研究と連携した診療ガイドラインの検証、③その他の早老症研究 （Rothmund-Thomson症候群の現状把握、WS類似疾患の診断基準作成）、④HGPSの診療ガイドライン作成、⑤ WS、HGPSの早期診断の実現と小児成人期移行医療の推進、さらに⑥本研究の成果をベースとして新規研究課題が採択された、AMED「再生医療実現拠点ネットワークプログラム（疾患特異的iPS細胞の利活用促進・難病研究加速プログラム）」（課題名：早老症疾患特異的iPS細胞を用いた老化促進メカニズムの解明を目指す研究）および「老化メカニズムの解明・制御プロジェクト／個体・臓器老化研究拠点」（課題名：早老症に立脚したヒト老化病態の解明とその制御への応用）の研究推進を支援してゆく予定である。

結論

今後、さらなる内科医・外科医・小児科医・臨床研究専門家・基礎研究者の連携・融合による集学的な取り組みを通じて、小児から成人までの「早老症」の予後改善が期待される。

公開日・更新日

• 公開日: 2018-06-13
• 更新日: -

文献情報

• 文献番号: 201711003B
• 報告書区分: 総合
• 研究課題名: 早老症の実態把握と予後改善を目指す集学的研究
• 課題番号: H27-難治等（難）-一般-017
• 研究年度: 平成29(2017)年度
• 研究代表者(所属機関): 横手 幸太郎(千葉大学 大学院医学研究院)

研究分担者(所属機関)

• 井原　健二(大分大学医学部　小児科学講座)
• 金子　英雄(国立病院機構　長良医療センター)
• 葛谷　雅文(名古屋大学　未来社会創造機構　)
• 窪田　吉孝(千葉大学医学部付属病院　)
• 小崎　里華(国立成育医療研究センター　)
• 谷口　晃(奈良県立医科大学)
• 谷口　俊文(千葉大学医学部付属病院)
• 塚本　和久(帝京大学医学部)
• 中神　啓徳(大阪大学　大学院医学系研究科)
• 花岡　英紀(千葉大学医学部付属病院)
• 松尾　宗明(佐賀大学医学部)
• 森　聖二郎(東京都健康長寿医療センター)
• 竹本　稔(千葉大学　大学院医学研究院)

• 研究区分: 厚生労働科学研究費補助金 疾病・障害対策研究分野 難治性疾患等政策研究（難治性疾患政策研究）
• 研究開始年度: 平成27(2015)年度
• 研究終了予定年度: 平成29(2017)年度
• 研究者交替、所属機関変更: -

研究報告書（概要版）

研究目的

早老症は、全身に老化徴候が早発・進展する疾患の総称である。その代表例としてWerner症候群（以下WSと略）とHutchinson-Gilford Progeria症候群（以下HGPSと略）が知られる。WSは思春期以降に発症し、がんや動脈硬化のため40歳半ばで死亡する早老症であり、国内推定患者数は約2,000名、世界の報告の６割を日本人が占める。平成21～25年度の難治性疾患克服研究事業により25年ぶりの診断基準改訂と治療の標準化や世界初のWS診療ガイドラインが作成され、平成26年度の政策研究事業によりWS重症度分類が作成され、平成26年5月指定難病に指定された。一方、HGPSは1～2歳時に早老徴候が出現し、10歳代でほぼ全例が死亡する重篤な小児疾患である。平成25年度に施行した全国調査により、我が国で６名の患者が新規に同定している。このような背景の下、本事業ではエビデンスに基づく早老症の診断基準、重症度分類、診療ガイドラインの作成・改訂と普及を研究目的とした。

研究方法

難治性疾患実用化研究において施行されている「早老症レジストリー」と、すでに開始している医師主導治験とも情報を共有しつつ、①Mindsガイドラインセンターの「診療ガイドラインの手引き」に基づくWSの診療ガイドライン改訂、②WSの重症度分類の検証、③HGPSの診断基準作成を行なった。

結果と考察

【WSに関して】
WSの診療に関わる、下肢潰瘍治療、2. 糖尿病、3．脂質異常症、脂肪肝、4. サルコペニア、5 感染症、６．骨粗しょう症といったクリニカルクエスチョンに対して過去10年間のWSに関する症例報告の文献データベースを作成し、システマィクレビューを行い、診療ガイドラインをMindsガイドラインセンターの「診療ガイドラインの手引き」に基づいて改訂を行った。診療ガイドラインは全て英訳され、今後英文誌に報告予定である。解析結果の一部は既に英文誌に報告した。さらに重症度分類に関して、一部文言の改定を行った。
【HGPSに関して】
平成25年度に全国の200床以上の病院の小児科を対象にして一次アンケート調査を行い、続いて臨床症状に関するアンケート調査を行った。その結果、９名のHGPS患者の臨床所見に関する結果を得ることができた。これまで学会報告あった1名の所見と併せて、その臨床的特徴を解析した。そして平成27年8月、平成28年2月、8月開催の班会議にてHGPS患者の診断基準に関して審議が行われ、最終的に平成28年9月に診断基準が完成し、日本小児遺伝学会の承認を受け、英文誌にも掲載された。重症度分類も作成され、今後学会の承認を受ける予定である。
　【国際シンポジウム-RECQ2019-】
これまでの研究成果の国内外への発信や早老症に関する啓蒙、国内外の老化研究者との意見交換を目的に2019年2月に千葉県木更津で国際シンポジウムを企画開催した。この国際会議はアジアで初めての、ウェルナー、ブルーム、ロスムンド・トムソンのRECQヘリカーゼ関連早老症候群を対象としたもので、総勢135名（うち29名が外国人）の参加を得た。海外からの5名を含む計21名の患者様、ご家族も参加され、研究者と患者の間に活発な交流がなされた。
今後、我々は、①WS診療ガイドラインの普及啓蒙、②早老症レジストリー研究と連携した診療ガイドラインの検証、③その他の早老症研究 （Rothmund-Thomson症候群の現状把握、WS類似疾患の診断基準作成）、④HGPSの診療ガイドライン作成、⑤ WS、HGPSの早期診断の実現と小児成人期移行医療の推進、さらに⑥本研究の成果をベースとして新規研究課題が採択された、AMED「再生医療実現拠点ネットワークプログラム（疾患特異的iPS細胞の利活用促進・難病研究加速プログラム）」（課題名：早老症疾患特異的iPS細胞を用いた老化促進メカニズムの解明を目指す研究）および「老化メカニズムの解明・制御プロジェクト／個体・臓器老化研究拠点」（課題名：早老症に立脚したヒト老化病態の解明とその制御への応用）の研究推進を支援してゆく予定である。

結論

今後、さらなる内科医・外科医・小児科医・臨床研究専門家・基礎研究者の連携・融合による集学的な取り組みを通じて、小児から成人までの「早老症」の予後改善が期待される。

公開日・更新日

• 公開日: 2018-06-13
• 更新日: -

行政効果報告

• 文献番号: 201711003C

成果

• 専門的・学術的観点からの成果: HGPSの診断基準が作成され、今後の研究推進に有益である。WSは診療ガイドラインの改訂、英語版の作成を行い、Geriatr Gerontol Int誌に掲載された。今後海外での活躍も期待される。AMED難治性疾患実用化研究事業と連携して患者症例登録システムを構築し、症例登録が進行中でありWS患者の疾患プロファイル・自然歴情報の取得が期待できる。加えてRTSの全国調査が行われ、我が国における臨床的特徴が明らかとなった。今後、RTSの診断基準、診療ガイドライン作成が予定されている。
• 臨床的観点からの成果: 国際的NPO法人Progeria Research Foundation(PRF)が発行する患者向けハンドブックの日本語訳（プロジェリアハンドブック第２版）を作成し、PRFホームページに公開された。現在、自由にダウンロード可能である。WSに関しても病態、生活上の注意、様々な合併症と留意点を周知するため患者・家族用リーフレットの作成がなされた。WS遺伝子診断の保険適応化に向けた準備も開始した。さらにHGPSとWSの両者を包含する「早老症レジストリー」の構築も進行中である。
• ガイドライン等の開発: HGPSは今後、 Mindsガイドラインセンターの「診療ガイドラインの手引き」に基づくの診療ガイドライン作成を予定している。WSは2012年に「診断・診療ガイドライン」が作成され2020年に改訂され日本語、英語ともに発表された。今後、RTSに関しても「診断・診療ガイドライン」作成が予定されている。
• その他行政的観点からの成果: なし
• その他のインパクト: 【新聞,ニュース】2021年1月20日 ニュースリリース 「世界初、遺伝性早老症ウェルナー症候群の診療ガイドラインを英文で発表」、2021年1月22日 産経新聞

発表件数

• 原著論文（和文）: 0件
• 原著論文（英文等）: 22件
• その他論文(和文): 0件
• その他論文(英文等): 26件
• 学会発表(国内学会): 41件
• 学会発表(国際学会等): 4件
• その他成果(特許の出願): 0件
• その他成果(特許の取得): 0件
• その他成果(施策への反映): 1件 ; WSの診断基準、診療ガイドライン、重症度分類の作成により難病指定に繋がった。
• その他成果(普及・啓発活動): 5件 ; シンポジウム１件、雑誌・書籍掲載２件、ホームページ１件、ウエルナー症候群患者・家族の会支援１件

主な原著論文20編（論文に厚生労働科学研究費の補助を受けたことが明記された論文に限る）

• 原著論文1: Shimamoto A, Yokote K, Tahara H,et al.; Werner Syndrome-specific induced pluripotent stem cells: recovery of telomere function by reprogramming.; Front Genet. , 6 (10) , 43261- (2015); doi: 10.3389/fgene.2015.00010
• 原著論文2: Ide S, Yamamoto M, Takemoto M, Fujimoto M, Ide K, Kobayashi K, Yokote K.et al.; Improved Glycemic Control and Vascular Function and Reduction of Abdominal Fat Accumulation with Liraglutide in a Case of Werner Syndrome with Diabetes Mellitus.; J Am Geriatr Soc , 64 (3) , 687-688 (2016); doi: 10.1111/jgs.13970
• 原著論文3: Mitamura Y, Azuma S, Matsumoto D, Takada-Watanabe A,et al; Case of sarcomatoid carcinoma occurring in a patient with Werner syndrome.; J Dermatol. , 43 (11) , 1362-1364 (2016); doi: 10.1111/1346-8138.13399
• 原著論文4: Yokote K, Chanprasert S, Lee L, Eirich K, Takemoto M, et al.; WRN Mutation Update: Mutation Spectrum, Patient Registries, and Translational Prospects.; Hum Mutat. , 38 (1) , 7-15 (2017); doi: 10.1002/humu.23128
• 原著論文5: Yamaga M, Takemoto M, Shoji M, Ishikawa T, Koshizaka M, Maezawa Y, Kobayashi K, Yokote K,et al; Werner syndrome: a model for sarcopenia due to accelerated aging.; Aging (Albany NY) , 9 (7) , 1738-1744 (2017); doi:10.18632/aging.101265
• 原著論文6: Ide K, Baba Y, Takemoto M, Koide H, Ide S, Yamaga M, Kobayashi K, Yokote K; Case of Werner syndrome complicated by adrenal insufficiency due to hypothalamic dysfunction.; Geriatr Gerontol Int. , 17 (2) , 346-347 (2017); doi:10.1111/ggi.12809
• 原著論文7: Yamaga M, Takemoto M, Takada-Watanabe A, Koizumi N, Kitamoto T, et al.; Recent Trends in WRN Gene Mutation Patterns in Individuals with Werner Syndrome. ; J Am Geriatr Soc. , 65 (8) , 1853-1856 (2017); doi: 10.1111/jgs.14906
• 原著論文8: Mori S, Zhou H, Yamaga M, Takemoto M, Yokote K.; Femoral osteoporosis is more common than lumbar osteoporosis in patients with Werner syndrome.; Geriatr Gerontol Int. , 17 (5) , 854-856 (2017); doi:10.1111/ggi.12960
• 原著論文9: Sato-Kawano N, Takemoto M, Okabe E, Yokote K, Matsuo M, Kosaki R, Ihara K; The clinical characteristics of Asian patients with classical-type Hutchinson-Gilford progeria syndrome.; J Hum Genet. , 62 (12) , 1031-1035 (2017); doi: 10.1038/jhg.2017.90
• 原著論文10: Maezawa Y, Kato H, Takemoto M, Watanabe A, Koshizaka M, Kuzuya M, Yokote K, Oshima J, et al; Biallelic WRN Mutations in Newly Identified Japanese Werner Syndrome Patients.; Mol Syndromol. , 9 (4) , 214-218 (2018); doi:10.1159/000489055
• 原著論文11: Nakagami H, Sugimoto K, Ishikawa T, Fujimoto T, Yamaoka T,et al.; Physician-initiated clinical study of limb ulcers treated with a functional peptide, SR-0379: from discovery to a randomized, double-blind, placebo-controlled trial.; NPJ Aging Mech Dis. , 4 (2) (2018); doi: 10.1038/s41514-018-0021-7
• 原著論文12: Matsumoto N, Ohta Y, Watanabe A, Yokote K, Takemoto M, Oshima J, Abe K.; Characteristic Clinical Features of Werner Syndrome With a Novel Compound Heterozygous WRN Mutation c.1720+1G>A Plus c.3139-1G>C; Intern Med. , 58 (7) , 1033-1036 (2019); doi: 10.2169/internalmedicine.1816-18
• 原著論文13: Fang EF, Hou Y, Lautrup S, Kato H,Maezawa Y, Yokote K, Mattson MP, Jasper H, Nilsen H, Bohr VA.; NAD+ augmentation restores mitophagy and limits accelerated aging in Werner syndrome. ; Nat Commun. , 10 (1) , 5284- (2019); doi: 10.1038/s41467-019-13172-8
• 原著論文14: Nakagami H, Sugimoto K, Ishikawa T, Koshizaka M, Yamamoto K,Hanaoka H, Yokote K, Rakugi H.; Investigator-initiated clinical study of a functional peptide, SR-0379, for limb ulcers of patients with Werner syndrome as a pilot study.; Geriatr Gerontol Int. , 19 (11) , 1118-1123 (2019); doi: 10.1111/ggi.13782
• 原著論文15: Kato H,Maezawa Y,Takayama N et al; Fibroblasts from different body parts exhibit distinct phenotypes in adult progeria Werner syndrome.; Aging(Albany NY) , 13 (4) , 4946-4961 (2021); 10.18632/aging.202696
• 原著論文16: Takemoto M,Kubota Y,Taniguchi T et al; Management guideline for Werner syndrome 2020.3.Diabetes associated with Werner syndrome.; Geriatr Gerontol Int , 21 (2) , 142-145 (2021); 10.1111/ggi.14083
• 原著論文17: Kuzuya M,Takemoto M,Kubota Y et al; Management guideline for Werner syndrome 2020.2.Sarcopenia associated with Werner syndrome.; Geriatr Gerontol Int , 21 (2) , 139-141 (2021); 10.1111/ggi.14076
• 原著論文18: Ogata H, Akita S, Yokote K et al; Calcification in Werner syndrome associated with lymphatic vessels aging. ; Aging (Albany NY) , 13 (24) , 25717-25728 (2021); 10.18632/aging.203789.

公開日・更新日

• 公開日: 2018-06-11
• 更新日: 2022-05-31

収支報告書

• 文献番号: 201711003Z
• 報告年月日: 2019年02月21日

収入

• (1)補助金交付額: 7,849,000円
• (2)補助金確定額: 7,849,000円
• 差引額 [(1)-(2)]: 0円

支出

研究費 (内訳)	直接研究費	物品費	3,249,351円
		人件費・謝金	169,855円
		旅費	751,595円
		その他	1,867,199円
	間接経費		1,811,000円
	合計		7,849,000円

備考

• 備考: -

公開日・更新日

• 公開日: 2019-03-04
• 更新日: -