妊娠期のPFAAs・OH-PCB曝露による次世代への甲状腺機能攪乱作用と生後の神経発達へ与える影響の解明

文献情報

• 文献番号: 201624021A
• 報告書区分: 総括
• 研究課題名: 妊娠期のPFAAs・OH-PCB曝露による次世代への甲状腺機能攪乱作用と生後の神経発達へ与える影響の解明
• 課題番号: H26-化学-若手-006
• 研究年度: 平成28(2016)年度
• 研究代表者(所属機関): 伊藤 佐智子(北海道大学 環境健康科学研究教育センター)
• 研究区分: 厚生労働科学研究費補助金 健康安全確保総合研究分野 化学物質リスク研究
• 研究開始年度: 平成26(2014)年度
• 研究終了予定年度: 平成28(2016)年度
• 研究費: 1,300,000円
• 研究者交替、所属機関変更: -

研究報告書（概要版）

研究目的

有機フッ素化合物（PFAAs）やポリ塩化ビフェニル（PCB）は人体へ長期間蓄積し、胎児に移行する。これまで血中PFAAs濃度と注意欠陥・多動性障害等の児の発達障害との関連や、PCB代謝物の水酸化PCB（OH-PCB）曝露と5-6歳の注意力低下との関連が報告された。そのメカニズムとして脳神経の発生・発育時期の甲状腺機能異常は脳神経発達の障害を招く（Haddow et al. 1999）ことから、化学物質の胎児期曝露が胎児成長に必須である甲状腺ホルモン値を攪乱して神経行動障害を引き起こす可能性が示唆される。しかし、PFAAsの中でも特に長炭素鎖であるPFNA、PFUnDAはわが国で生産量が多いが、胎児期の曝露が甲状腺ホルモン値撹乱および脳神経系発達へ与える影響について過去に全く検討されておらず、またPCBの中でも甲状腺ホルモンに似た構造を有するOH-PCBについては、先行研究は非常に少ない。したがってわが国における検討が急務の課題である。
そこで、申請者らは出生前向きコホートを用いて、長炭素鎖PFAAsおよびOH-PCBの妊娠期曝露による母児甲状腺機能攪乱作用への影響と幼児期発達傾向との関連を明らかにし、化学物質胎児期曝露による次世代への健康リスク評価を行った。

研究方法

出生前向きコホート「環境と子どもの健康に関する北海道スタディ」の大小2つのコホートを用いた。平成28年度は、札幌市内一産科医院で実施した小規模コホートに参加する514組の母児のうち、妊娠期母体血中OH-PCB濃度と母児甲状腺ホルモン値データおよび生後の神経行動発達調査のデータが揃う98組の母児を対象とし、母体血中OH-PCB濃度および母児甲状腺ホルモン値が児の6・18か月の神経行動発達（Bayley Scale of Index Development second edition：BSID-Ⅱ）へ与える影響について検討した。北海道全体の産科医院を対象とした大規模コホートでは、H26、27年度で1,000組の母児について母体血中および臍帯血中甲状腺ホルモン値、抗甲状腺抗体の測定を行った母児のうち、すでに母体血中PFAAs11種類の濃度が測定された782組の母児を対象にPFAAs濃度と母児甲状腺ホルモン値の関連を検討した。

結果と考察

小規模コホートでは、ΣOH-PCB濃度が高いと6か月時のPsychomotor Development index（PDI）が低くなる傾向（p=0.071）がみとめられた。また、児の出生時FT4値が高いと男児では18か月のMental Development index（MDI）が有意に高く、女児では6か月のPDIが有意に低かった。OH-PCB曝露が、母児甲状腺ホルモンの影響を介してBSIDへ与える影響についてMediation analysis（媒介分析）による検討を行ったが、有意な関連はみとめられなかった。
大規模コホートでは、母体血中PFTrDA濃度が高いと母のTSHが有意に高かった(p = 0.033)。児については性別で層別化して解析したところ、男児では母体血中PFOS濃度が高いと、臍帯血中TSHが有意に高かった（p=0.001）。また、PFOSが高いと臍帯血中FT3が高くなる傾向、PFTrDAが高いと臍帯血中TSHが高くなる傾向、PFDAが高いと臍帯血中FT4が低い傾向がみとめられた。女児では母体血中PFDoDA濃度が高いと臍帯血中TSHが低くなる傾向がみとめられたが(p <0.100)、有意な関連ではなかった。抗甲状腺抗体TgAbとの関連検討では、男児では、母体血中PFHxS濃度が高いと臍帯血中TgAb濃度が有意に高く、PFDA、PFTrDA濃度が高いとTgAbが有意に低かった。一方、女児ではPFOA、PFNA（濃度が高いとTgAbが高い傾向がみとめられたが、有意ではなかった。

結論

妊娠期母体血中OH-PCB曝露は児6か月時のPDIスコアを高くする傾向がみられたが、攪乱された甲状腺ホルモン値による介在影響はみられなかったことから、OH-PCB曝露による直接作用に加え、甲状腺ホルモン値以外の要因がPDIスコアに影響している可能性が示唆された。
母体血中PFAAs濃度と母児甲状腺ホルモン値との関連を検討したところ、すでに規制が進み、北海道スタディで経年的に母体血中濃度が減少しているPFOSに加え、代替物質であるPFAAでは短・長炭素鎖ともに母児の甲状腺ホルモン値に影響を与えること、児では影響に性差がみられる可能性が示唆された。また、男児においてはPFAAの胎児期曝露が国内の妊婦・新生児スクリーニング検査で一般的に測定されているT4値だけではなく、検査では測定されないが体内で直接臓器へ作用するT3濃度へ影響する可能性も示唆された。

公開日・更新日

• 公開日: 2018-05-29
• 更新日: -

文献情報

• 文献番号: 201624021B
• 報告書区分: 総合
• 研究課題名: 妊娠期のPFAAs・OH-PCB曝露による次世代への甲状腺機能攪乱作用と生後の神経発達へ与える影響の解明
• 課題番号: H26-化学-若手-006
• 研究年度: 平成28(2016)年度
• 研究代表者(所属機関): 伊藤 佐智子(北海道大学 環境健康科学研究教育センター)
• 研究区分: 厚生労働科学研究費補助金 健康安全確保総合研究分野 化学物質リスク研究
• 研究開始年度: 平成26(2014)年度
• 研究終了予定年度: 平成28(2016)年度
• 研究者交替、所属機関変更: -

研究報告書（概要版）

研究目的

有機フッ素化合物（PFAAs）やポリ塩化ビフェニル（PCB）は人体へ長期間蓄積し、胎児に移行する。そのため胎児期曝露が胎児成長に必須である甲状腺ホルモン値を攪乱して神経行動障害を引き起こす可能性が示唆される。しかし、PFAAsの中でも特に長炭素鎖であるPFNA、PFUnDAはわが国で生産量が多いが、胎児期の曝露が甲状腺ホルモン値撹乱および脳神経系発達へ与える影響について過去に全く検討されておらず、またPCBの中でも甲状腺ホルモンに似た構造を有する水酸化PCB（OH-PCB）については、先行研究は非常に少ない。したがってわが国における検討が急務の課題である。
本研究では出生前向きコホートを用いて、長炭素鎖PFAAsおよびOH-PCBの妊娠期曝露による母児甲状腺機能攪乱作用への影響と幼児期発達傾向との関連を明らかにし、化学物質胎児期曝露による次世代への健康リスク評価を行った。あわせて、代謝関連の一塩基多型（SNPs）解析を行い、ハイリスク群について検討した。

研究方法

出生前向きコホート「環境と子どもの健康に関する北海道スタディ」の大小2つのコホートを用いた。小規模コホートでは母体血中OH-PCB濃度と代謝関連SNPsデータおよび母児甲状腺ホルモン値データが揃う母児222組を対象に、妊娠期母体血中OH-PCB濃度が児の甲状腺ホルモン値へおよぼす影響の検討を母体血中の異物代謝関連SNPsによる層別化解析も加えて行った。さらに生後の神経行動発達調査のデータが揃う98組の母児に対し、母体血中OH-PCB濃度および母児甲状腺ホルモン値が児の6・18か月の神経行動発達（BSID-Ⅱ）へ与える影響について検討した。大規模コホートでは、妊娠期母体血、臍帯血を保存済かつ8歳のADHD傾向調査の返送があった参加者のうち、無作為に選んだ1000組の母児を対象者とした。妊娠初期の母体血と臍帯血から母児の甲状腺ホルモン値および抗甲状腺抗体の測定を行い、そのうちすでに母体血中PFAAs11種類の濃度が測定された782組の母児を対象にPFAAs濃度と母児甲状腺ホルモン・抗体値の関連を解析した。

結果と考察

OH-PCBの母体血中濃度が出生時の児TSH、FT4値へ与える影響を重回帰分析にて検討したところ、妊娠期母体血中ΣOH-PCB、4-OH-CB187濃度が高いと児のFT4値が有意に高かった。さらに母の異物代謝関連SNPsで層別化し検討したところ、SNPsによって児のTSH、FT4への影響が異なった結果であった。母体血中OH-PCB濃度が児の6・18か月の神経行動発達へ与える影響については、ΣOH-PCB濃度が高いと6か月時の運動発達スコアが低くなる傾向がみとめられたが、母児甲状腺ホルモンの介在影響はみとめられなかった。
大規模コホートを用いた甲状腺機能の測定では、母体血での中央値はTSHが0.83μU/mL、FT3が3.04 ng/mL、FT4が1.35 ng/mL、またTPOAb陽性者は32名（4.5%）、TgAb陽性者は96名（13.4%）であった。臍帯血での中央値はTSHが7.96μU/mL、FT3が1.29 ng/mL、FT4が1.30 ng/mL、TPOAb陽性者は29名（3.0%）、TgAb陽性者は436名（45.4%）であった。PFAAs濃度と母児甲状腺ホルモン値の関連を検討した結果、母体血中PFTrDA濃度が高いと母のTSHが有意に高かった。男児では母体血中PFOS濃度が高いと臍帯血中TSHが有意に高く、FT3が高くなる傾向が、PFDAが高いとFT4が低い傾向がみとめられた。母体血中PFAAs濃度と児の臍帯血中TgAbとの関連検討では、男児において母体血中PFHxS濃度が高いと臍帯血中TgAb濃度が有意に高く、PFDA、PFTrDA濃度が高いとTgAbが有意に低かった。一方、女児では有意な関連はみとめられなかった。

結論

妊娠期母体血中OH-PCB曝露は児6か月時の運動発達スコアを高くする傾向がみられたが、攪乱された甲状腺ホルモン値による介在影響はみられなかったことから、OH-PCB曝露による直接作用に加え、甲状腺ホルモン値以外の要因が運動発達スコアに影響している可能性が示唆された。
母体血中PFAAs濃度と母児甲状腺ホルモン値との関連を検討したところ、すでに規制が進み、経年的に母体血中濃度が減少しているPFOSに加え、代替物質であるPFAAでは短・長炭素鎖ともに母児の甲状腺ホルモン値に影響を与えること、児では影響に性差がみられる可能性が示唆された。また、男児ではPFAAsの胎児期曝露が国内の妊婦・新生児スクリーニング検査で一般的に測定されているT4値だけではなく、検査では測定されないが体内で直接臓器へ作用するT3濃度へ影響する可能性も示唆された。

公開日・更新日

• 公開日: 2018-05-29
• 更新日: -

行政効果報告

• 文献番号: 201624021C

成果

• 専門的・学術的観点からの成果: 国内最大規模の出生前向きコホートを用いた疫学研究で、妊婦の一般生活環境レベルの有機フッ素化合物（PFAAs）および水酸化PCB（OH-PCB）曝露が、胎児の成長・発達に不可欠な甲状腺ホルモン値・抗甲状腺抗体値へ影響を与えることを明らかにした。加えてかく乱された児の甲状腺ホルモン値は、幼児期の神経行動発達への介在影響がないこと、妊婦の一塩基多型によってOH-PCBが児の甲状腺ホルモン値に与える影響が異なることから、遺伝的ハイリスク群が存在することを見出した。
• 臨床的観点からの成果: 化学物質曝露による甲状腺ホルモン値への影響は、いずれも臨床的に正常範囲内での変動であった。OH-PCB曝露濃度が高いと児のFT4値が有意に高かったが、幼児期の神経行動発達へは影響がなかったことから、サブクリニカルなホルモン値変動による健康影響については今後も長期的な観察が必要である。また、PFAAs胎児期曝露が国内の新生児スクリーニング検査で一般的に測定されているTSH、FT4値だけではなく、体内で直接臓器へ作用するがこれまで検査項目には含まれていないFT3濃度へも影響する可能性が示唆された。
• ガイドライン等の開発: 妊婦や胎児に対する環境化学物質の安全性については、国内のみならず国際的にも重要な課題である。本研究の成果は国内で数少ない出生前向きコホートで、胎児期・乳幼児期の成長に必要な甲状腺機能へ与える環境化学物質の影響を評価したものであり、今後、厚生労働省がガイドラインなどにまとめ整理する際に有用な科学的根拠をヒト疫学データで示すことが可能であると考える。
• その他行政的観点からの成果: 本研究は、母から胎児への移行が報告されているPFAAsおよびOH-PCBの国内一般生活環境レベルの曝露に着目して脆弱な集団である妊婦と胎児を対象とした疫学研究を行い、国内では報告のないFT3や抗甲状腺抗体値に与える影響について日本人におけるエビデンスを提供した。特に近年国内での曝露量増加が指摘される長炭素鎖PFAAsについては、近年の曝露状況に合わせたリスク評価を行っており、本研究で得られた成果から環境対策へ結びつけることができる。
• その他のインパクト: 本研究より得られた成果を「環境と子どもの健康に関する研究：北海道スタディ」のホームページ上で成果を公開し、参加者・市民へのリスクコミュニケーションに努めた。環境化学物質曝露が母児の甲状腺ホルモン値に与える影響については他の研究で得られた結果を含めて現在まで得られた知見をまとめ、情報の発信を行った（公衆衛生（vol.80,No.2,2016年2月発行, 医学書院））。

発表件数

• 原著論文（和文）: 0件
• 原著論文（英文等）: 13件
• その他論文(和文): 2件
• その他論文(英文等): 0件
• 学会発表(国内学会): 13件
• 学会発表(国際学会等): 11件
• その他成果(特許の出願): 0件
• その他成果(特許の取得): 0件
• その他成果(施策への反映): 0件
• その他成果(普及・啓発活動): 0件

主な原著論文20編（論文に厚生労働科学研究費の補助を受けたことが明記された論文に限る）

• 原著論文1: Araki, T. Mitsui, H. Goudarzi, T. et al; Prenatal di(2-ethylhexyl) phthalate exposure and disruption of adrenal androgens and glucocorticoids levels in cord blood: The Hokkaido Study; Science of the Total Environment , 581-582 , 297-304 (2017); 10.1016/j.scitotenv.2016.12.124
• 原著論文2: M. Minatoya, S. Itoh, A. Araki, et al; Associated factors of behavioural problems in children at preschool age: the Hokkaido study on environment and children's health; Child Care Health Dev , 43 (3) , 385-392 (2017); 10.1111/cch.12424
• 原著論文3: Kobayashi, S., K. Azumi, H. Goudarzi, et al; Effects of prenatal perfluoroalkyl acid exposure on cord blood IGF2/H19 methylation and ponderal index: the Hokkaido study; Journal of Exposure Science and Environmental Epidemiology , 27 (3) , 251-259 (2016); 10.1038/jes.2016.50
• 原著論文4: Kato, S., S. Itoh, M. Yuasa, et al; Association of perfluorinated chemical exposure in utero with maternal and infant thyroid hormone levels in the Sapporo cohort of Hokkaido Study on the Environment and Children's Health; Environ Health Prev Med , 21 (5) , 334-344 (2016); 10.1007/s12199-016-0534-2
• 原著論文5: Mitsui, T., A. Araki, H. Goudarzi,et al; Effects of adrenal androgens during the prenatal period on the second to fourth digit ratio in school-aged children; Steroids , 113 , 46-51 (2016); 10.1016/j.steroids.2016.06.009
• 原著論文6: Goudarzi, H., A. Araki, S. Itoh,et al; The Association of Prenatal Exposure to Perfluorinated Chemicals with Glucocorticoid and Androgenic Hormones in Cord Blood Samples: The Hokkaido Study; Environ Health Perspect , 125 (1) , 111-118 (2017); 10.1289/EHP142
• 原著論文7: Goudarzi, H., C. Miyashita, E. Okada, et al; Effects of prenatal exposure to perfluoroalkyl acids on prevalence ofallergic diseases among 4-year-old children; Environment international , 94 , 124-132 (2016); 10.1016/j.envint.2016.05.020
• 原著論文8: Itoh, S., A. Araki, T. Mitsui, et al; Association of perfluoroalkyl substances exposure in utero with reproductive hormone levels in cord blood in the Hokkaido Study on Environment and Children's Health; Environment international , 94 , 51-59 (2016); 10.1016/j.envint.2016.05.011
• 原著論文9: Mitsui, T., A. Araki, C. Miyashita, et al; The Relationship between the Second-to-Fourth Digit Ratio and Behavioral Sexual Dimorphism in School-Aged Children; PloS one , 11 (1) , e0146849-- (2016); 10.1371/journal.pone.0146849
• 原著論文10: C. Miyashita, S. Sasaki, T. Ikeno, et al; Effects of in utero exposure to polychlorinated biphenyls, methylmercury, and polyunsaturated fatty acids on birth size; The Science of the total environment , 533 , 256-265 (2015); 10.1016/j.scitotenv.2015.06.108
• 原著論文11: R. Kishi, T. Nakajima, H. Goudarzi,et al; The Association of Prenatal Exposure to Perfluorinated Chemicals with Maternal Essential and Long Chain Polyunsaturated Fatty Acids during Pregnancy and the Birth Weight of their Offspring: The Hokkaido Study; Environ Health Perspect , 123 (10) , 1038-1045 (2015); 10.1289/ehp.1408834
• 原著論文12: Takahiko Mitsui, Atsuko Araki, Ayako Imai, et al; Effects of prenatal Leydig cell function on the ratio of the second to fourth digit lengths in school-aged children; PloS one , 10 (3) , e0120636-- (2015); 10.1371/journal.pone.0120636
• 原著論文13: Araki A, Mitsui T, Miyashita C, et al; Association between Maternal Exposure to di(2-ethylhexyl) Phthalate and Reproductive Hormone Levels in Fetal Blood: The Hokkaido Study on Environment and Children's Health; PloS one , 9 (10) , e109039-- (2014)
• 原著論文14: Baba T, Itoh S, Yuasa M, et al; Association of prenatal exposure to PCDD/Fs and PCBs with maternal and infant thyroid hormones: The Hokkaido Study on Environment and Children's Health; Science of The Total Environment , 615 , 1239-1246 (2018)

公開日・更新日

• 公開日: 2018-05-29
• 更新日: 2018-06-29

収支報告書

• 文献番号: 201624021Z