小児におけるB型肝炎の水平感染の実態把握とワクチン戦略の再構築に関する研究

文献情報

文献番号
201519002A
報告書区分
総括
研究課題
小児におけるB型肝炎の水平感染の実態把握とワクチン戦略の再構築に関する研究
課題番号
H25-肝炎-一般-011
研究年度
平成27(2015)年度
研究代表者(所属機関)
須磨崎 亮(国立大学法人筑波大学 医学医療系)
研究分担者(所属機関)
  • 乾 あやの(神奈川県済生会横浜市東部病院 小児肝臓消化器科)
  • 井上 貴子(公立大学法人名古屋市立大学大学院医学研究科 共同研究教育センター)
  • 牛島 高介(久留米大学医療センター 小児科)
  • 内田 茂治(日本赤十字社 血液事業本部中央血液研究所)
  • 江口 有一郎(佐賀大学医学部肝疾患医療支援学講座)
  • 惠谷 ゆり(大阪府立母子保健総合医療センター消化器・内分泌科)
  • 清原 知子(国立感染症研究所ウイルス第二部第五室)
  • 久保 隆彦(医療法人社団シロタクリニック シロタ産婦人科・産科)
  • 黒川 真奈絵(聖マリアンナ医科大学大学院疾患プロテオーム分子病態治療学)
  • 佐々木 美香(岩手医科大学医学部小児科学講座)
  • 高野 智子(地方独立行政法人大阪府立病院機構大阪府立急性期・総合医療センター・小児科)
  • 滝川 康裕(岩手医科大学内科学講座消化器内科肝臓分野)
  • 田中 純子(国立大学法人広島大学大学院医歯薬保健学研究院 疫学・疾病制御学)
  • 福島 敬(国立大学法人筑波大学医学医療系)
  • 村田 一素(国立研究開発法人 国立国際医療研究センター 肝炎・免疫研究センター)
  • 森内 浩幸(長崎大学大学院医歯薬学総合研究科医療科学専攻展開医療科学講座小児科学)
  • 森岡 一朗(国立大学法人神戸大学大学院医学研究科小児科学分野・こども急性疾患学)
  • 柳瀬  幹雄(国立研究開発法人 国立国際医療研究センター病院消化器内科)
  • 山崎 一美(独立行政法人国立病院機構長崎医療センター臨床研究センター)
研究区分
厚生労働科学研究費補助金 疾病・障害対策研究分野 肝炎等克服政策研究
研究開始年度
平成25(2013)年度
研究終了予定年度
平成27(2015)年度
研究費
30,900,000円
研究者交替、所属機関変更
-

研究報告書(概要版)

研究目的
B型肝炎(HB)ワクチン定期接種化の検討のために、厚生科学審議会予防接種・ワクチン分科会で科学的根拠を求められた3課題について研究した。1.小児期のB型肝炎ウイルス(HBV)感染の実態把握、2.HBワクチン接種後のHBs抗体陽転率とHBs抗体持続期間、3.遺伝子型の異なるHBVに対するHBワクチン効果。さらに2015年1月15日の厚生科学審議会予防接種・ワクチン分科会において、乳児を対象としてHBワクチンを定期接種化する方針が承認されたので、本年度は定期接種開始を前提にして、今後の課題について検討した。
研究方法
課題1:健常小児集団の調査を目的に1)茨城県と岩手県における小学校4年生を対象にした生活習慣病予防健診、2)国立感染症研究所の感染症流行予測調査、3)小児の病院受診者の3集団から得た残余血清を用いたHBs抗原とHBc抗体調査を継続した。また、一部検体でHBs抗体とHBV-DNAを検査した。さらに本年度は、HBV感染のハイリスク群として、4)大学病院の小児受診者で診療上の必要からHBV感染マーカー検査を行われた児、5)HBV濃厚感染地域における保存検体を用いた調査を行った。さらに、献血者の血漿から検出されたHBV-DNAでエスケープ変異株を検討し、健常小児でHBs抗原陰性かつHBV-DNA陽性のOBI症例を検討した。
課題2:1)岩手医科大学と筑波大学の医療系学生を対象としたHBワクチン初回接種後のHBs抗体陽転率調査の継続とHBs抗体自然減衰の評価。免疫記憶の有無の検討。2)母子感染予防処置例の長期予後調査。課題3:ビームゲン®とヘプタバックスⅡ®を接種したヒト血清に存在するHBs抗体と遺伝子型AおよびC由来の両方のHBs抗原蛋白との反応性を検討した。さらに、定期接種化に向けて、市販2種のHBワクチンのシリーズ内での互換性を調べた。またWHOのHBV control verificationに関して国内の整備状況を検証した。
結果と考察
課題1:1)茨城県では841人中HBs抗原陽性者0人、HBc抗体陽性0.36%。岩手県は3,816
名で、HBs抗原陽性0人、HBc抗体陽性0.027%。2)12府県の健康小児(0-9歳)199名でHBc抗体陽性は1.5%。3)大都市・北海道・九州地方を中心とした多施設共同研究(9都道府県11施設)を継続し、総計8,453検体中HBs抗原陽性0.047%、HBc抗体陽性0.95%が判明。明らかな地域差・年齢差は認めなかった。また1)3)のHBs抗原HBc抗体陰性者を対象にHBs抗体保有率を行ったところ、10歳では1-2歳で20-50%、5歳以降では1-10%未満で、年長児ではHBワクチン接種既往者が極めて少ないことが判明した。一方、HBワクチン未接種の一般献血者からも、一定の頻度でエスケープ変異株が検出された。課題2:1)昨年度までと合わせ993名を検討。3回接種終了後のHBs抗体価10 mIU/ml未満は4.8%。また昨年までの被験者で12か月後・24か月後のHBs抗体保有率を調査したところ、それぞれ8.1%、19.8%でHBs抗体価が陰性化していた。 2)母子感染予防処置症例の長期経過の観察が行われている2施設の調査では、いずれもHBs抗体価10-100mIU/mLを目安に追加接種を行われており、キャリア化例、肝炎発症例はいなかったが、HBc抗体陽転化例がみられ、追加接種の要否についてはさらなる検討が必要と考えられた。課題3:ビームゲンおよびヘプタバックスⅡ由来のHBs抗体は、遺伝子型A、CいずれのHBs抗原蛋白とも強く反応した。また、少数例の検討ではあるが、同一シリーズ内で異なるワクチンを使用した場合も良好にHBs抗体獲得が得られた。また、HBV定期接種化後にはWHOのHBV control verification申請も可能であることが分かった。
結論
2015年1月の厚生科学審議会予防接種・ワクチン分科会における、乳児を対象にB型肝炎定期接種化を行う方針の承認以降も検討を継続し、2016年10月から定期接種化が開始されることが決定された。定期接種化に向けて、HBV感染症およびワクチン接種の意義について正しい知識の理解・普及に努めると同時に、母子感染予防との混同防止や産科・小児科・内科医のさらなる連携の啓発を行った。また、本年度の研究により定期接種化前の健常人にワクチンエスケープ変異株やOBI症例がみられ、今後も継続調査が必要である。

研究報告書(PDF)

文献情報

文献番号
201519002B
報告書区分
総合
研究課題
小児におけるB型肝炎の水平感染の実態把握とワクチン戦略の再構築に関する研究
課題番号
H25-肝炎-一般-011
研究年度
平成27(2015)年度
研究代表者(所属機関)
須磨崎 亮(国立大学法人筑波大学 医学医療系)
研究分担者(所属機関)
  • 乾 あやの(神奈川県済生会横浜市東部病院小児肝臓消化器科)
  • 井上 貴子(公立大学法人名古屋市立大学大学院医学研究科)
  • 牛島 高介(久留米大学医療センター 小児科)
  • 内田 茂治(日本赤十字社 血液事業本部中央血液研究所)
  • 江口 有一郎(佐賀大学医学部・肝疾患医療支援学講座)
  • 惠谷 ゆり(大阪府立母子保健総合医療センター消化器・内分泌科)
  • 清原 知子(国立感染症研究所ウイルス第二部第五室)
  • 久保 隆彦(医療法人社団シロタクリニック シロタ産婦人科・産科)
  • 黒川 真奈絵(聖マリアンナ医科大学大学院疾患プロテオーム・分子病態治療学)
  • 佐々木 美香(岩手医科大学医学部小児科学講座)
  • 高野 智子(大阪府立病院機構大阪府立急性期・総合医療センター・小児科)
  • 滝川 康裕(岩手医科大学内科学講座消化器内科肝臓分野)
  • 田中 純子(国立大学法人広島大学大学院医歯薬保健学研究院 疫学・疾病制御学)
  • 福島 敬(国立大学法人筑波大学医学医療系小児科)
  • 村田 一素(国立国際医療研究センター 肝炎・免疫研究センター)
  • 森内 浩幸(長崎大学大学院医歯薬学総合研究科医療科学専攻展開医療科学講座小児科学)
  • 森岡 一朗(国立大学法人神戸大学大学院医学研究科小児科学分野・こども急性疾患学)
  • 山崎 一美(国立病院機構長崎医療センター 臨床研究センター)
  • 柳瀬  幹雄(国立国際医療研究センター病院消化器内科)
研究区分
厚生労働科学研究費補助金 疾病・障害対策研究分野 肝炎等克服政策研究
研究開始年度
平成25(2013)年度
研究終了予定年度
平成27(2015)年度
研究者交替、所属機関変更
-

研究報告書(概要版)

研究目的
B型肝炎(HB)ワクチン定期接種化の検討のために、厚生科学審議会予防接種・ワクチン分科会で科学的根拠を求められた以下の3課題について研究した。1.小児期のB型肝炎ウイルス(HBV)感染の実態把握、2.HBワクチンの効果持続期間、3.遺伝子型の異なるHBVに対するHBワクチン効果。
研究方法
課題1:1)茨城県と岩手県における小学校4年生を対象にした生活習慣病予防健診、2)国立感染症研究所の感染症流行予測調査、3) 大都市・北海道・九州地方の11病院における小児採血患者の3集団から得た残余血清を用いてHBs抗原とHBc抗体、さらに一部検体でHBs抗体やHBV-DNAを測定し、さらに4)若年初回献血者のデータ、5)数理モデルを用いた垂直・水平感染比率の検討、6)HBV高度侵淫地区の保存検体を用いた学童期の感染実態調査を行った。課題2:1)2大学の医療系学生にHBワクチン接種し、HBs抗体を測定し陽転率およびその後のHBs抗体自然減衰を調査。2)2病院でHBV感染リスクの高い医療従事者対象にHBs抗原、HBs抗体、HBc抗体検査を実施。獲得HBs抗体価低値の者にビームゲンを1回皮下注し、免疫記憶を確認。母子感染予防処置例の長期予後の検討。課題3:遺伝子型C由来ワクチンであるビームゲンを接種して得たヒトモノクローナルHBs抗体を用いてヒト肝細胞キメラマウス、初代肝細胞三次元培養系を用いた感染実験、及びELISA法によるHBs抗体と種々の遺伝子型のHBs抗原との反応性の検討を行った。また、キャリアの母親のHBV遺伝子型と母子感染予防処置に用いたワクチンの遺伝子型が異なる症例の経過を調査した。

結果と考察
課題1:1)-3)を合わせると、HBs抗原陽性率は9/27,240(0.033%, 95%CI 0.011-0.055%)、HBc 抗体陽性率は125/24,639(0.51%, 95%CI 0.42-0.60%)であった。年齢や地域による陽性率の差は見られなかった。HBc抗体陽性者は地理的に散在し、幼児期から学童期にかけて小児の日常生活の中でHBV感染が小規模集団で起こっている可能性がある。一部地域で日本では稀な遺伝子型DのHBVDNAが複数検体から検出され、国際化の影響も推測された。一般の年長児ではHBs抗体保有率は10%以下であった。4)-6)と合わせて、HBV母子感染予防処置によりHBs抗原陽性率は著減したが、水平感染によると推計される感染者が一定数存在していることが判明し、定期接種化により水平感染を予防することの重要性が示された。課題2:3年間で合計993名を検討。初回ワクチン1シリーズ終了後のHBs抗体価10 mIU/ml未満は4.8%、10~100 mIU/mlは30.7%、100 mIU/ml以上は64.5%。2)過去にHBワクチン接種した病院職員でHBs抗体陰性率は16.9-22.5%であった。さらに接種後に職業感染が疑われる人が少数ながら存在した。HBs抗体陰性でも、HBワクチンの1回接種により陽転化する人は89.4%と、経年的にHBs抗体価が低下しても、多くの人で免疫記憶があることが明らかになった。母子感染予防処置例の長期予後の検討では、キャリア化や肝炎発症例はいなかったが、一部にHBc抗体陽転化例が見られた。追加接種の必要性について更なる検討が必要と考えられた。課題3:遺伝子型C由来のHBワクチンにより得られた抗体は、遺伝子型Aやエスケープ変異株のHBVに対しても反応し、一定濃度以上では感染防御効果を有することが確認された。また、遺伝子型Aの母子感染予防処置に遺伝子型Cのワクチンを用いた4例全てでHBs抗体価は1,000 mIU/mL以上に上昇し、感染防御が可能であった。以上のことより、定期接種化に際し、遺伝子型A、Cいずれのワクチンも使用可能と考えられた。
結論
本結果を2015年1月の厚生科学審議会(予防接種基本方針部会および予防接種・ワクチン分科会)で報告し、乳児を対象にB型肝炎定期接種化を行う方針が承認され、2016年10月から開始予定となった。今後の課題として、具体的な接種方法の広報、紛れこみも含めた副作用対策、任意接種によるキャッチアップ接種の推進、Non responder対策、長期的な接種効果を評価するための調査体制の整備、母子感染予防処置の徹底などが重要である。

研究報告書(PDF)

行政効果報告

文献番号
201519002C

成果

専門的・学術的観点からの成果
・ヒト肝キメラマウスおよび培養系を用いた感染防御実験により、遺伝子型C由来のHBワクチン接種によって産生されたHBs抗体は、遺伝子型Aやescape変異株のHBV感染に対して、一定濃度以上では、感染防御効果を有することが確認された。
・B型肝炎ワクチンの反応性を規定する遺伝因子、特にHLA-DP領域の重要性を明らかにした。
・大規模疫学調査によれば、健常小児におけるHBV感染率は、HBs抗原陽性率が9/27,240=0.033%、HBc抗体陽性率は125/24,639=0.51%であった。
臨床的観点からの成果
・小児期のB型肝炎の主たる感染経路が水平感染であることを算定した。
・大学生のHBワクチン反応性は、乳児期に比べ無・低反応者が多い事が明らかになった。
・任意接種による小児期のHBワクチン接種率は2歳未満は27~53%であったが、5歳以上では10%未満と極めて低かった。
・B型肝炎ワクチン接種を完了している病院職員にあっても、HBs抗体価陰性者が16~22%に達したが、そのうち90%は免疫記憶を有していることが判明した。
ガイドライン等の開発
・日本小児科学会、日本小児栄養消化器学会、日本産科婦人科学会合同「B型肝炎ウイルス母子感染予防のための新しい指針」(2013年12月18日)https://www.jpeds.or.jp/uploads/files/HBV20131218.pdf
・B型肝炎ワクチン接種時期の変更に伴う母子感染予防指針 低出生体重児等の特別な場合に対する日本小児科学会の考え方」(2014年3月23)
http://www.jpeds.or.jp/uploads/files/hbboshikansen.pdf
その他行政的観点からの成果
2015年1月9日 厚生科学審議会 第12回予防接種・ワクチン分科会 予防接種基本方針部会
2015年1月15日 厚生科学審議会 第6回予防接種・ワクチン分科会
上記の審議会で本研究班の研究成果を発表し、B型肝炎ワクチンの定期接種化が承認された。
その他のインパクト
上記審議会の報道として、2015年1月10日の多くの新聞でHBワクチン定期接種化について報道された。
日本経済新聞2015年10月11日朝刊にHBワクチン定期接種化についての解説記事が掲載された。

発表件数

原著論文(和文)
1件
原著論文(英文等)
27件
その他論文(和文)
12件
その他論文(英文等)
0件
学会発表(国内学会)
15件
学会発表(国際学会等)
3件
その他成果(特許の出願)
0件
その他成果(特許の取得)
0件
その他成果(施策への反映)
1件
2016年10月よりB型肝炎ワクチン定期接種化
その他成果(普及・啓発活動)
34件

特許

主な原著論文20編(論文に厚生労働科学研究費の補助を受けたことが明記された論文に限る)

論文に厚生労働科学研究費の補助を受けたことが明記された論文に限ります。

原著論文1
Yanase M, Murata K, Mikami S, et al
Hepatitis B virus vaccination-related seroprevalence among health-care personnel in a Japanese tertiary medical center
Hepatol Res (2016)
原著論文2
大根久美子, 可児里美, 大橋実, 他
HBs抗体価の測定方法間差~HBワクチン接種者由来モノクローナルHBs抗体を用いた検証
臨床病理, 63(8), 907-912 (2015)
原著論文3
Kiyohara T, Ishii K, Mizokami M, et al
Seroepidemiological study of hepatitis B virus markers in Japan.
Vaccine, 33(45), 6037-6042 (2015)
原著論文4
田尻仁、藤澤知雄、工藤豊一郎、他
小児B型肝炎の診療指針(改訂案)
日本小児栄養消化器肝臓学会雑誌, 28(2), 96-109 (2014)
原著論文5
酒井愛子 須磨崎亮
B型肝炎ワクチン定期接種化(解説)
Medical Practice, 32(8), 1378-1380 (2015)
原著論文6
酒井愛子 須磨崎亮
「特集TVF B型肝炎小児領域 定期接種化にむけて」
BMSAジャーナル, 28(1) (2015)
原著論文7
Susumu Hamada-Tsutsumi, Etsuko Iio, Tsunamasa Watanabe,et al
Validation of cross-genotype neutralization by hepatitis B virus-specific monoclonal antibodies by in vitro and in vivo infection.
PLoS ONE, 10(2), e0118062- (2015)
原著論文8
高野智子、乾あやの、牛島高介、他
30歳までに肝細胞がんを発症した小児期B型肝炎ウイルス感染者に関する臨床的検討
肝臓, 56(1), 18-20 (2015)
原著論文9
乾あやの、小松陽樹、梅津守一郎、他
小児B型慢性肝炎に対するIFN療法
日本臨牀別冊, 73(9), 685-691 (2015)
原著論文10
Komatsu H, Inui A, Sogo T,et al
Chronic hepatitis B virus infection in children and adolescents in Japan.
Journal of Pediatric Gastroenterology and Nutrition. , 60(1), 99-104 (2015)
原著論文11
Haruki Komatsu, Ayano Inui
Hepatitis B virus infection in children
Expert Review of Anti-infective Therapy , 13(4), 427-450 (2015)
原著論文12
Haruki Komatsu, Ayano Inui , Tomoo Fujisawa,et al
Transmission route and genotype of chronic hepatitis B virus infection in children in Japan between 1976 and 2010
Hepatology Research , 45, 629-637 (2015)
原著論文13
Kentaro Iwasawa , Ayano Inui , Tomoyuki Tsunoda , et al
Hepatitis B(HB) immumoglobulin plus HB vaccine for intrauterine HB virus infection
Pediatrics International , 57, 401-405 (2015)
原著論文14
Haruki Komatsu, Ayano Inui ,Takeyoshi Murano,et al
Lack of infectivity of HBV in feces from patients with chronic hepatitis B virus infection,and infection using chimeric mice
BMC Research Notes 2015, 8, 366- (2015)
原著論文15
小松陽樹、岩澤堅太郎、乾あやの、他
Genotype AのB型肝炎ウイルスキャリア妊婦に対するgenotype C由来の抗原を用いたHBワクチンの母子感染予防効果
肝臓, 56(12), 675-677 (2015)
原著論文16
内田茂治
輸血用血液の肝炎対策 -血液スクリーニングの現況-
本臨牀 新ウイルス性肝炎学 -最新の基礎・臨床研究情報-, 73(9), 699-704 (2015)
原著論文17
岩根 紳治, 大枝 敏, 前山 恵士郎,他

各都道府県における肝疾患対策取り組みの現状 佐賀県における肝疾患対策取り組みの現状(解説)
肝臓クリニカルアップデート, 1(1), 101-104 (2015)
原著論文18
Takano T, Tajiri H, Etani Y,et al
Natural history of chronic hepatitis B virus infection in childhood and efficacy of interferon therapy.
Scandinavian Journal of Gastroenterology, 50, 892-899 (2015)
原著論文19
Komatsu H,Inui A,Fujisawa T, et al
Transmission route and genotype of chronic hepatitis B virus infection in children in Japan between 1976 and 2010: A retrospective, multicenter study.
Hepatology Research, 45, 629-637 (2015)
原著論文20
Haruki Komatsu,Jun Murakami,Ayano Inui,et al
Association between single-nucleotide polymorphisms and early spontaneous hepatitis B virus e antigen seroconversion in children
BMC Research Notes 2014 Nov 6, 7, 789- (2014)

収支報告書

文献番号
201519002Z