小児期発症の希少難治性肝胆膵疾患における包括的な診断・治療ガイドライン作成に関する研究

文献情報

• 文献番号: 201510063A
• 報告書区分: 総括
• 研究課題名: 小児期発症の希少難治性肝胆膵疾患における包括的な診断・治療ガイドライン作成に関する研究
• 課題番号: H26-難治等(難)-一般-082
• 研究年度: 平成27(2015)年度
• 研究代表者(所属機関): 仁尾 正記(東北大学 大学院医学系研究科)

研究分担者(所属機関)

• 島田　光生(徳島大学　大学院消化器・移植外科)
• 須磨崎　亮(筑波大学　医学医療系)
• 清水　俊明(順天堂大学　医学部)
• 依藤　亨(大阪市立総合医療センター　小児内分泌代謝病学)
• 橋本　俊(名古屋市立大学大学院　医学研究科)
• 安藤　久實(愛知県心身障害者コロニー発達障害研究所)
• 北川　博昭(聖マリアンナ医科大学　外科学)
• 虻川　大樹(宮城県立こども病院　総合診療科)
• 林田　真(九州大学病院　小児外科)
• 神澤　輝実(東京都立駒込病院)
• 藤井　秀樹(山梨大学)
• 遠藤　格(横浜市立大学　消化器・腫瘍外科学)
• 浜田　吉則(関西医科大学　小児外科)
• 窪田　正幸(新潟大学　医歯学総合研究科)
• 鈴木　達也(藤田保健衛生大学　小児外科)
• 漆原　直人(静岡県立こども病院　外科系診療部)
• 田口　智章(九州大学　大学院医学研究院)
• 前田　貢作(神戸大学　大学院医学研究科)
• 近藤　宏樹(近畿大学　医学部奈良病院小児科)
• 木下　義晶(九州大学病院　総合周産期母子医療センター)
• 岡田　忠雄(北海道教育大学　教育学部 札幌校・養護教育専攻医科学看護学分野)
• 位田　忍(地方独立行政法人大阪府立病院機構大阪府立母子保健総合医療センター　消化器・内分泌科)
• 玉井　浩(大阪医科大学　小児科)
• 八木　実(久留米大学　医学部)
• 工藤　豊一郎(国立成育医療研究センター　肝臓内科)
• 黒田　達夫(慶應義塾大学　医学部)
• 杉浦　時雄(名古屋市立大学　大学院医学研究科)
• 村上　潤(鳥取大学　周産期・小児医学)
• 韮澤　融司(杏林大学　医学部)
• 田尻　仁(大阪府立急性期・総合医療センター　小児科)
• 乾　あやの(済生会横浜市東部病院　小児肝臓消化器科)
• 虫明　聡太郎(近畿大学　医学部奈良病院小児科)
• 米倉　竹夫(近畿大学　医学部奈良病院小児外科)
• 鹿毛　政義(久留米大学病院　病理診断科)
• 原田　憲一(金沢大学　医薬保健研究域医学系)
• 猪股　裕紀洋(熊本大学　大学院小児外科学・移植外科学分野)
• 岩中　督(東京大学　大学院医学系研究科)
• 松井　陽(聖路加国際大学　看護学部)
• 佐々木　英之(東北大学病院　小児外科)
• 松藤　凡(聖路加国際大学　聖路加国際病院)
• 呉　繁夫(東北大学　大学院医学系研究科)
• 坂本　修(東北大学　大学院医学系研究科)

• 研究区分: 厚生労働科学研究費補助金 疾病・障害対策研究分野 難治性疾患等克服研究（難治性疾患政策研究）
• 研究開始年度: 平成26(2014)年度
• 研究終了予定年度: 平成27(2015)年度
• 研究費: 14,810,000円
• 研究者交替、所属機関変更: -

研究報告書（概要版）

研究目的

本研究の対象の登録システム確立群（胆道閉鎖症(BA)、先天性胆道拡張症(CBD)）、全国調査実施群（アラジール症候群、進行性家族性肝内胆汁うっ滞症(PFIC)、遺伝性膵炎、先天性高インスリン血症）、全国調査未実施群（カロリ病、先天性肝線維症、肝内胆管減少症、原因不明肝硬変症、成因不明門脈圧亢進症、先天性門脈欠損症、新生児ヘモクロマトーシス）は早期診断と治療で救命可能だが、診断治療ガイドラインが未策定で、均てん化された医療が提供されていない。ガイドライン整備を通じて、該当患者が健常に発育可能な環境整備は、少子化の本邦では国民的要請かつ急務である。
このような背景のなかで小児期発症難治性希少肝胆膵疾患の医療水準向上を目指して科学的根拠と合意に基づいた診断基準・症度分類を包含する診断治療ガイドラインの作成を本研究の目的とした。

研究方法

対象疾患を疾患・疾患群毎にガイドライン完成までの工程のどの段階にあるかを基準にして研究グループを形成して以下の研究を実施した。研究グループは登録システム確立群（胆道閉鎖症(BA)、先天性胆道拡張症(CBD)）、全国調査実施群（アラジール症候群、進行性家族性肝内胆汁うっ滞症(PFIC)、ウィルソン病、遺伝性膵炎）、全国調査未実施群（カロリ病、肝内胆管減少症、原因不明肝硬変症、先天性門脈欠損症、新生児ヘモクロマトーシス、先天性高インスリン血症）とした。各疾患の大規模全国疫学調査を実施して発生状況、治療内容を把握する。
1) 診断基準・重症度分類を策定し、科学的根拠に基づいた診断治療ガイドラインを作成する。
2) 疾患横断的に、病理学的検討、本邦の実情に適合した肝移植適応ガイドライン作成、疾患別年次症例登録システム構築を行う。

結果と考察

1) BAとCBDについては、診断基準と重症度分類および診療ガイドラインの作成を行った。
2) BAとCBDについては、登録データベース集積を継続し、その解析結果を報告するとともに登録症例とNCDとの比較検討を行うための研究計画書案を策定した。
3) CBDについては、診療ガイドラインを作成した。
4) BAでは診療ガイドラインの作成途上であるが、まもなくパブリックコメントを募集できる段階まで作成された。
5) 難治性小児肝胆膵疾患における病理および診断的遺伝子解析の役割を検討し、病理コンサルテーションと免疫組織化学の意義が大きいこと、遺伝子解析の診断的意義が大きいことが確認された。
6) アラジール症候群の公開情報を研究し、難病情報センターのウェブサイトに公開した。
7) PFIC、遺伝性膵炎、全国調査未実施疾患群については、疾患の概要を把握するための調査を行った。
8) 小児期遺伝性膵炎の診断・治療の手引きを作成した。
9) 先天性門脈欠損症の診療の手引きを作成した。
先天性高インスリン血症については診療ガイドラインの作成途上であるが、まもなくパブリックコメントを募集できる段階まで作成された。

結論

小児における稀少難治性肝胆膵疾患の克服のためには診療水準を高レベルで均てん化することと理想的なトランジション体制の確立や地域の特性を考慮した拠点化等がきわめて重要である。統一された診断基準ならびに重症度診断と、科学的根拠と合意に基づいた診療ガイドラインはそのための有力なツールとなる。
当該疾患患者にとって有用性の高い診療ガイドライン作成には、今回の班研究のように学会間の壁を越えた連携が不可欠であるが、今回は対象疾患の診療に関与する多診療科にわたる専門医療職のコンセンサスに基づき、上記のような成果を得ることができた。
今後は本研究班で構築された小児希少難治性肝胆膵疾患を扱う全日本的な学会連携の枠組みをいかに効率的に活用するかがポイントとなる。

公開日・更新日

• 公開日: 2016-06-20
• 更新日: -

文献情報

• 文献番号: 201510063B
• 報告書区分: 総合
• 研究課題名: 小児期発症の希少難治性肝胆膵疾患における包括的な診断・治療ガイドライン作成に関する研究
• 課題番号: H26-難治等(難)-一般-082
• 研究年度: 平成27(2015)年度
• 研究代表者(所属機関): 仁尾 正記(東北大学 大学院医学系研究科)

研究分担者(所属機関)

• 松井　陽(聖路加国際大学　看護学部)
• 橋本　俊(名古屋市立大学　大学院医学研究科)
• 安藤　久實(愛知県心身障害者コロニー発達障害研究所)
• 北川　博昭(聖マリアンナ医科大学　外科学)
• 虻川　大樹(宮城県立こども病院　総合診療科)
• 林田　真(九州大学病院　小児外科)
• 佐々木　英之(東北大学病院　小児外科)
• 島田　光生(徳島大学　大学院消化器・移植外科)
• 神澤　輝実(東京都立駒込病院)
• 藤井　秀樹(山梨大学)
• 遠藤　格(横浜市立大学　消化器・腫瘍外科学)
• 浜田　吉則(関西医科大学　小児外科)
• 窪田　正幸(新潟大学　医歯学総合研究科)
• 鈴木　達也(藤田保健衛生大学　小児外科)
• 漆原　直人(静岡県立こども病院　外科系診療部)
• 須磨崎　亮(筑波大学　医学医療系)
• 田口　智章(九州大学　大学院医学研究院)
• 前田　貢作(神戸大学　大学院医学研究科)
• 近藤　宏樹(近畿大学　医学部奈良病院小児科)
• 木下　義晶(九州大学病院　総合周産期母子医療センター)
• 岡田　忠雄(北海道教育大学　教育学部札幌校養護教育専攻医科学)
• 清水　教一(東邦大学　医学部)
• 位田　忍(地方独立行政法人大阪府立機構大阪府立母子保健総合医療センター　消化器・内分泌科)
• 清水　俊明(順天堂大学　医学部)
• 松藤　凡(聖路加国際大学・聖路加国際病院)
• 玉井　浩(大阪医科大学　小児科)
• 八木　実(久留米大学　医学部)
• 工藤　豊一郎(国立成育医療研究センター　肝臓内科)
• 黒田　達夫(慶應義塾大学　医学部)
• 杉浦　時雄(名古屋市立大学　大学院医学研究科)
• 村上　潤(鳥取大学　周産期小児医学)
• 韮澤　融司(杏林大学　医学部)
• 呉　繁夫(東北大学　大学院医学系研究科)
• 坂本　修(東北大学　大学院医学系研究科)
• 田尻　仁(大阪府立急性期・総合医療センター　小児科)
• 乾　あやの(済生会横浜市東部病院　小児肝臓消化器科)
• 虫明　聡太郎(近畿大学　医学部奈良病院小児科)
• 米倉　竹夫(近畿大学　医学部奈良病院小児外科)
• 依藤　亨(大阪市立総合医療センター　小児内分泌代謝病学)
• 鹿毛　政義(久留米大学病院　病理診断科)
• 原田　憲一(金沢大学　医薬保健研究域医学系)
• 猪股　裕紀洋(熊本大学　大学院小児外科学・移植外科学分野)
• 岩中　督(東京大学　大学院医学系研究科)

• 研究区分: 厚生労働科学研究費補助金 疾病・障害対策研究分野 難治性疾患等克服研究（難治性疾患政策研究）
• 研究開始年度: 平成26(2014)年度
• 研究終了予定年度: 平成27(2015)年度
• 研究者交替、所属機関変更: -

研究報告書（概要版）

研究目的

対象の登録システム確立群（胆道閉鎖症(BA)、先天性胆道拡張症(CBD)）、全国調査実施群（アラジール症候群、進行性家族性肝内胆汁うっ滞症(PFIC)、ウィルソン病、遺伝性膵炎）、全国調査未実施群（カロリ病、肝内胆管減少症、原因不明肝硬変症、先天性門脈欠損症、新生児ヘモクロマトーシス、先天性高インスリン血症）は、早期診断と治療で救命可能だが、本班研究の開始時点では診断治療ガイドラインが未策定で、均てん化された医療が提供されていない状況であった。このような背景の中で、ガイドライン整備を通じて、該当患者が健常に発育可能な環境を整備することは、少子化の本邦では国民的要請かつ急務であった。このような状況にある小児期発症難治性希少肝胆膵疾患の医療水準向上を目指して、科学的根拠と合意に基づいた診断基準・症度分類を包含する診断治療ガイドラインの作成を行う事が本研究の目的である。

研究方法

対象疾患を疾患・疾患群毎にガイドライン完成までの工程のどの段階にあるかを基準にして研究グループを形成して以下の研究を実施した。研究グループは登録システム確立群（胆道閉鎖症(BA)、先天性胆道拡張症(CBD)）、全国調査実施群（アラジール症候群、進行性家族性肝内胆汁うっ滞症(PFIC)、ウィルソン病、遺伝性膵炎）、全国調査未実施群（カロリ病、肝内胆管減少症、原因不明肝硬変症、先天性門脈欠損症、新生児ヘモクロマトーシス、先天性高インスリン血症）とした。
1) 各疾患の大規模全国疫学調査を実施して発生状況、治療内容を把握する。
2) 診断基準・重症度分類を策定し、科学的根拠に基づいた診断治療ガイドラインを作成する。
3) 疾患横断的に、病理学的検討、本邦の実情に適合した肝移植適応ガイドライン作成、疾患別年次症例登録システム構築を行う。

結果と考察

1) BAとCBDについては、診断基準と重症度分類の作成を行った。
2) CBDについては、診療ガイドラインを作成した。
3) BAでは診療ガイドラインの作成途上であるが、まもなくパブリックコメントを募集できる段階まで作成された。
4) BAについて一次肝移植例の詳細を解析し、移植適応等についての検討を行った。移植成績は概ね良好であった。
5) 難治性小児肝胆膵疾患における病理および診断的遺伝子解析の役割を検討し、病理コンサルテーションと免疫組織化学の意義が大きいこと、遺伝子解析の診断的意義が大きいことが確認された。
6) アラジール症候群の診断基準と重症度分類を策定した。
7) ウィルソン病については、疾患概念、臨床病型、各病型における臨床症状、発症前型への対応、診断方法、診断基準、スクリーニングの適応、治療方針、治療法、合併症、妊娠と出産について検討した。
8) PFIC、遺伝性膵炎、全国調査未実施疾患群については、疾患の概要を把握するために一次および二次調査を実施している。
9) 先天性門脈欠損症の診療の手引きを作成した。
10) 先天性高インスリン血症については診療ガイドラインの作成途上であるが、まもなくパブリックコメントを募集できる段階まで作成された。

結論

小児における稀少難治性肝胆膵疾患の克服のためには診療水準を高レベルで均てん化することと理想的なトランジション体制の確立や地域の特性を考慮した拠点化等がきわめて重要である。統一された診断基準ならびに重症度診断と、科学的根拠と合意に基づいた診療ガイドラインはそのための有力なツールとなる。
当該疾患患者にとって有用性の高い診療ガイドライン作成には、今回の班研究のように学会間の壁を越えた連携が不可欠であるが、今回は対象疾患の診療に関与する多診療科にわたる専門医療職のコンセンサスに基づき、上記のような成果を得ることができた。
今後は本研究班で構築された小児希少難治性肝胆膵疾患を扱う全日本的な学会連携の枠組みをいかに効率的に活用するかがポイントとなる。

公開日・更新日

• 公開日: 2016-06-20
• 更新日: -

行政効果報告

• 文献番号: 201510063C

成果

• 専門的・学術的観点からの成果: これまで厚生労働科学研究では行われてこなかった小児期発症の希少難治性肝胆膵疾患に対する、科学的根拠のシステマティックレビューによるエビデンスの統合と悉皆性の高い調査研究による実態把握が、本研究で得られた成果の一つである。; また上記成果を元に、対象疾患の疾患概念を整理することでより科学的で統一された診断基準ならびに重症度分類の策定を行った。; また科学的根拠と合意に基づいた診断基準、重症度分類を包含する診断治療ガイドラインの作成ないしはそれに準拠した診療手引きの作成を行った。
• 臨床的観点からの成果: 一つは診療ガイドラインの作成により、希少疾患では困難であることが多い、均質な診断・治療への足がかりを得た。; また、これまで詳細な全国調査がなされてこなかった希少肝胆膵疾患の実態を把握することで、今後の診療ガイドライン作成への端緒を得ることができた。; これらの成果はいずれも小児期発症の希少難治性肝胆膵疾患の診療レベルの向上に資する成果である。; また、診療ガイドライン作成の過程で、これまでエビデンスが集積されていない課題が明らかとなったことより、今後の臨床研究が必要な課題が明らかとなった。
• ガイドライン等の開発: 胆道閉鎖症診療ガイドラインの作成; 先天性胆道拡張症診療ガイドラインの作成; 先天性高インスリン血症診療ガイドラインの作成; 先天性門脈欠損症診療指針; 遺伝性膵炎の診断・治療指針
• その他行政的観点からの成果: 指定難病の疾病追加の作業にあたり、疾患についての検討資料を以下の疾患について作成し、厚生労働省へ提出した。; ●胆道閉鎖症; ●先天性胆道拡張症; ●アラジール症候群; ●遺伝性膵炎; ●進行性家族性肝内胆汁うっ滞症; ●肝内胆管減少症; ●先天性高インスリン血症; ●先天性門脈欠損症; ●新生児ヘモクロマトーシス; ●Caroli病; これらの資料を基にした検討の結果、胆道閉鎖症、アラジール症候群、遺伝性膵炎の3疾患が平成27年7月に第二次指定難病の追加指定の疾患として認定された。
• その他のインパクト: 遺伝性膵炎について、患者会（膵の会）設立のサポートを行った。

発表件数

• 原著論文（和文）: 8件
• 原著論文（英文等）: 12件
• その他論文(和文): 101件
• その他論文(英文等): 132件
• 学会発表(国内学会): 75件
• 学会発表(国際学会等): 7件
• その他成果(特許の出願): 0件
• その他成果(特許の取得): 0件
• その他成果(施策への反映): 0件
• その他成果(普及・啓発活動): 0件

主な原著論文20編（論文に厚生労働科学研究費の補助を受けたことが明記された論文に限る）

• 原著論文1: Gu YH, Yokoyama K, Mizuta K, et al.; Stool Color Card Screening for Early Detection of Biliary Atresia and Long-Term Native Liver Survival: A 19-Year Cohort Study in Japan.; The Journal of Pediatrics , 166 (4) , 897-902 (2015); doi: 10.1016/j.jpeds.2014.12.063
• 原著論文2: Nio M, Wada M, Sasaki H, Tanaka H; Does hepatic hilum morphology influence long-term prognosis in type I/I cyst biliary atresia; Pediatric Surgery International , 31 (10) , 931-936 (2015); doi: 10.1007/s00383-015-3771-3
• 原著論文3: 佐々木英之, 田中拡, 渡邊智彦 他; 胆道閉鎖症術後遠隔期の諸問題; 小児外科 , 47 (3) , 282-284 (2015)
• 原著論文4: 濱田吉則, 安藤久實, 神澤輝実 他; 先天性胆道拡張症の診断基準2015; 胆道 , 29 (5) , 870-873 (2015)
• 原著論文5: Takayama K, Morisaki Y, Kuno S, et al.; Prediction of interindividual differences in hepatic functions and drug sensitivity by using human iPS-derived hepatocytes.; Proc Natl Acad Sci U S A. , 111 (47) , 1-6 (2014); doi: 10.1073/pnas.1413481111
• 原著論文6: Suzuki M, Saito N, Naritaka N, et al.; Scoring system for the prediction of severe acute pancreatitis in children; Pediatrics International , 57 , 113-118 (2015); doi: 10.1111/ped.12449
• 原著論文7: Togawa T, Sugiura T, Ito K, et al.; Molecular genetic dissectionand neonatal/infantile hepatic cholestasis using targeted next-generation sequencing.; The Journal of Pediatrics , 171 , 171-177 (2015); doi: 10.1016/j.jpeds.2016.01.006
• 原著論文8: Nagasaki M, Yasuda J, Katsuoka F, et.al; Rare variant discovery by deep whole-genome sequencing of 1070 Japanese individuals; Nature Communications , 6:Article ( 8018) , 1-13 (2015); doi: 10.1038/ncomms9018
• 原著論文9: 大浦敏博, 坂本修; シトリン欠損による新生児肝内うっ滞症(Neonatal Intrahepatic Cholestasis caused by Citrin Deficiency, NICCD)の診断と治療; 日本マススクリーニング学会誌 , 25 (1) , 11-15 (2015)
• 原著論文10: Tomoyuki Tsunoda, Ayano Inui , Manari Kawamoto, et al.; Neonatal liver failure owing to gestational alloimmune liver disease without iron overload; Hepatology Research , 45 , 601-605 (2015); doi: 10.1111/hepr.12381
• 原著論文11: 坂本靖介, 猪股裕紀洋; 胆道閉鎖症術後成人例における肝移植の問題点; 小児外科 , 47 (7) , 734-740 (2015)
• 原著論文12: 福澤宏明，武本淳吉，玉城昭彦 他; 先天性胆道拡張症術後の胆管および膵管に関連する合併症; 日小外会誌 , 51 (1) , 80-86 (2015)
• 原著論文13: Hayashi H, Naoi S, Hirose Y, et al.; Successful treatment with 4-phenylbutyrate in a patient with benign recurrent intrahepatic cholestasis type 2 refractory to biliary drainage and bilirubin absorption; Hepatology Research , 46 (2) , 192-200 (2015); doi: 10.1111/hepr.12561
• 原著論文14: Nio M, Wada M, SasakiH, et al.; Effects of age at Kasai portoenterostomyon the surgical outcome: a review of the literature; Surgery Today , 45 (7) , 813-818 (2014); doi: 10.1007/s00595-014-1024-z
• 原著論文15: 藤田紋佳, 林田真, 田口智章; 生体肝移植後の学童後期・思春期の小児の療養生活の実態と生活の満足度 ; 移植 , 49 , 303-311 (2014)
• 原著論文16: Hasegawa Y, Hayashi H (corresponding author), Naoi S, et al.; Intractable itch relieved by 4-phenylbutyrate therapy in patients with progressive familial intrahepatic cholestasis type ; Orphanet Journal of Rare Disease , 9 , 1-9 (2014); doi: 10.1186/1750-1172-9-89
• 原著論文17: 清水教一; Wilson病; 小児診療増刊号「小児の治療指針」 , 77 (増刊号) , 552-553 (2014)
• 原著論文18: Miyata H, Gotoh M, Hashimoto H, et al; Challenges and prospects of a clinical database linked to the board certification system; Surgery Today[Epub ahead of print] , 44 (11) , 1991-1999 (2014); doi: 10.1007/s00595-013-0802-3
• 原著論文19: Tomita H, Masugi Y, Hoshino K, et al.; Long-term native liver fibrosis in biliary atresia: development of a novel scoring system using histology and standard liver tests; The Journal of Pediatrics , 60 (6) , 1242-1248 (2014); doi: 10.1016/j.jhep.2014.01.028
• 原著論文20: 虫明聡太郎; 特集 胎児・新生児の肝・胆道疾患：新生児の肝不全; 周産期医学 , 44 (10) , 1279-1283 (2014)

公開日・更新日

• 公開日: 2016-06-20
• 更新日: 2020-06-16

収支報告書

• 文献番号: 201510063Z