先天性骨髄不全症の登録システムの構築と診断ガイドラインの作成に関する研究

文献情報

• 文献番号: 201510024A
• 報告書区分: 総括
• 研究課題名: 先天性骨髄不全症の登録システムの構築と診断ガイドラインの作成に関する研究
• 課題番号: H26-難治等(難)-一般-029
• 研究年度: 平成27(2015)年度
• 研究代表者(所属機関): 伊藤 悦朗(弘前大学 大学院医学研究科)

研究分担者(所属機関)

• 張替　秀郎(東北大学　大学院医学系研究科)
• 矢部　普正(東海大学　医学部)
• 真部　淳(聖路加国際病院)
• 小島　勢二(名古屋大学　大学院医学系研究科)
• 菅野　仁(東京女子医科大学　大学院先端生命医学系専攻)
• 高田　穣(京都大学　放射線生物研究センター)
• 大賀　正一(山口大学　大学院医学系研究科)
• 小原　明(東邦大学　医学部)
• 照井　君典(弘前大学　大学院医学研究科)
• 古山　和道(岩手医科大学　医学部)
• 多賀　崇(滋賀医科大学　医学部)
• 小林　正夫(広島大学　大学院医歯薬保健学研究院)
• 渡邉　健一郎(静岡県立こども病院)
• 金兼　弘和(東京医科歯科大学　大学院医歯学総合研究科)
• 國島　伸治(国立病院機構　名古屋医療センター)
• 山口　博樹(日本医科大学　医学部)

• 研究区分: 厚生労働科学研究費補助金 疾病・障害対策研究分野 難治性疾患等克服研究（難治性疾患政策研究）
• 研究開始年度: 平成26(2014)年度
• 研究終了予定年度: 平成27(2015)年度
• 研究費: 16,850,000円
• 研究者交替、所属機関変更: -

研究報告書（概要版）

研究目的

わが国における実態が不明であった先天性骨髄不全症においても、平成21年度以降、８疾患（先天性赤芽球癆（DBA）、Fanconi貧血（FA）、遺伝性鉄芽球性貧血、 Congenital dyserythropoietic anemia、先天性角化不全症（DKC）、Shwachman Diamond syndrome、先天性好中球減少症、先天性血小板減少症（CTP））が、厚労省難治性疾患克服研究事業に採択され、全国疫学調査、臨床データの収集、遺伝子解析が行われ、実態が明らかにされつつある。本研究申請では、共通点の多いこれらの８疾患の医療水準の向上をより効果的に進めるために、一つの研究班に統合して研究を推進する。これまでの研究を通じて確立した解析基盤を共有し、日本小児血液・がん学会の中央診断事業と疾患登録事業とも連携し、正確な診断に基づいた新規症例の把握と検体収集を行う。平成27年度は、データ収集と観察研究を継続し、日本小児血液・がん学会の再生不良性貧血・MDS委員会と連携を取りながらエビデンスに基づいた診断基準と重症度分類の改訂、および診断・治療ガイドラインの策定・改訂を行う。これらの成果物を日本小児血液・がん学会の承認を受けて学会公認の診療ガイドラインとする。

研究方法

本研究申請では、発症数が少なく共通点の多い先天性造血不全症の医療水準の向上をより効果的に進めるために、一つの研究班に統合して研究を推進する。本研究班は、８つの疾患別研究拠点から構成され、各研究拠点（DBA（伊藤）、SA（張替）、FA（矢部・高田）、CDA（小島・真部）、DKC （小島、山口）、SDS （渡邉）、SCN（小林）、CTP（國島））は、疫学調査、臨床データおよび検体の収集、遺伝子診断のための既知の原因遺伝子解析とバイオマーカーなどの特殊検査を担当する。研究代表者（伊藤）が、DBAの研究を担当するとともに研究全体を統括する。平成27年度は、データ収集と観察研究を継続し、より正確な先天性造血不全の実態の把握を行い、エビデンスに基づいた診断基準の改定、重症度分類の確立、診断・治療ガイドラインを策定する

結果と考察

本研究では、発症数が少なく共通点の多い先天性骨髄不全症８疾患（先天性赤芽球癆（DBA）、Fanconi貧血（FA）、遺伝性鉄芽球性貧血（SA）、congenital dyserythropoietic anemia（CDA）、Shwachman Diamond syndrome（SDS）、先天性角化不全症（DKC）、先天性好中球減少症（SCN）、先天性血小板減少症（CTP））の医療水準の向上をより効果的に進めるために、一つの研究班に統合して研究を推進し、本年度は以下の研究を行った。１）正確な診断に基づいた新規症例の把握と検体収集を行った。２）原因遺伝子が不明なDBAの２０家系について全エクソン解析を行い、臨床診断がDBAであった２家系が、他の先天性骨髄不全症（DKC及びSDS）と診断された。３）日本人に特有であるアデヒド分解酵素（ALDH2）のバリアントがFA患者の骨髄不全の増悪因子であることが確認され、特にAA群では生後早期より重症な血球減少と形態異常を呈する症例を認めた。４）DKCと臨床診断された16症例、HHS3症例、不全型DKC21症例を解析し、本邦のDKCの全体像が明らかとなった。５）CTPは、19症例について系統的鑑別診断解析を施行し、ACTN1異常症の診断に有用なバイオマーカーを見出した。６）５疾患（DBA、FA、SA、CDA、DKC）の診断基準および３疾患（DBA、SA、CDA）の重症度分類の改訂、さらに５疾患（DBA、FA、SA、CDA、DKC）の診療ガイドラインの改訂と３疾患（SDS、SCN、CTP）の診療ガイドライン策定を行った。

結論

学会疾患登録事業一次調査情報データベースを小慢データと比較し、詳細な二次データを含む「小児造血障害」データベースの構築の基盤が整った。これまでの研究を通じて確立した解析基盤を共有し、日本小児血液・がん学会の中央診断事業と疾患登録事業とも連携し、正確な診断に基づいた新規症例の把握と検体収集を行った。稀少疾患である先天性造血不全症は、診断から治療まで一貫した登録システムの確立、長期ﾌｫﾛｰｱｯﾌﾟ体制と最良の治療法の提供までのガイドラインの作成が重要である。本年度は、５疾患（DBA、FA、SA、CDA、DKC）の診断基準および３疾患（DBA、SA、CDA）の重症度分類の改訂、さらに５疾患（DBA、FA、SA、CDA、DKC）の診療ガイドラインの改訂と３疾患（SDS、SCN、CTP）の診療ガイドラインの策定を行た。今年度中に、これらの診断基準、重症度分類と診療ガイドラインの日本小児血液・がん学会での承認を目指す。

公開日・更新日

• 公開日: 2016-07-19
• 更新日: -

文献情報

• 文献番号: 201510024B
• 報告書区分: 総合
• 研究課題名: 先天性骨髄不全症の登録システムの構築と診断ガイドラインの作成に関する研究
• 課題番号: H26-難治等(難)-一般-029
• 研究年度: 平成27(2015)年度
• 研究代表者(所属機関): 伊藤 悦朗(弘前大学 大学院医学研究科)

研究分担者(所属機関)

• 張替　秀郎(東北大学　大学院医学系研究科)
• 矢部　普正(東海大学　医学部)
• 真部　淳(聖路加国際病院)
• 小島　勢二(名古屋大学　大学院医学系研究科)
• 菅野　仁(東京女子医科大学　大学院先端生命医科学系専攻)
• 高田　穣(京都大学　放射線生物研究ｾﾝﾀｰ)
• 大賀　正一(山口大学　大学院医学系研究科)
• 小原　明(東邦大学　医学部)
• 照井　君典(弘前大学　大学院医学研究科)
• 古山　和道(岩手医科大学　医学部)
• 多賀　崇(滋賀医科大学　医学部)
• 小林　正夫(広島大学　大学院医歯薬保健学研究院)
• 渡邉　健一郎(静岡県立こども病院)
• 金兼　弘和(東京医科歯科大学　大学院医歯学総合研究科)
• 國島　伸治(国立病院機構　名古屋医療センター)
• 山口　博樹(日本医科大学　医学部)
• 浜口　功(国立感染症研究所)
• 剣持　直哉(宮崎大学　フロンティア科学実験総合センター)

• 研究区分: 厚生労働科学研究費補助金 疾病・障害対策研究分野 難治性疾患等克服研究（難治性疾患政策研究）
• 研究開始年度: 平成26(2014)年度
• 研究終了予定年度: 平成27(2015)年度
• 研究者交替、所属機関変更: 所属機関異動 研究分担者 金兼 弘和 富山大学（平成26年4月1日～平成26年9月30日）→東京医科歯科大学（平成26年10月1日以降）

研究報告書（概要版）

研究目的

我が国における実態が不明であった先天性骨髄不全症においても、平成21年度以降、８疾患（先天性赤芽球癆(DBA)、Fanconi貧血(FA)、遺伝性鉄芽球性貧血(SA)、Congenital dyserythropoietic anemia(CDA)、先天性角化不全症(DKC)、Shwachman Diamond syndrome(SDS)、先天性好中球減少症(SCN)、先天性血小板減少症(CTP)）が、厚労省難治性疾患克服研究事業に採択され、全国疫学調査、臨床データの収集、遺伝子解析が行われ、実態が明らかにされつつある。本研究申請では、共通点の多いこれたの８疾患の医療水準の向上を効果的に進めるために、一つの研究班に統合して研究を推進する。これまでの研究を通じて確立した解析基盤を共有し、日本小児血液・がん学会の中央診断事業と疾患登録事業とも連携し、正確な診断に基づいた新規症例の把握と検体収集を行う。平成26には、遺伝子診断の結果も含めて、国際共同研究を視野に入れた共通のデータベースを基にいた先天性骨髄不全のWEB登録システムの構築を行う。平成27年度は、データ収集と観察研究を継続し、より正確な先天性骨髄不全の実態の把握を行い、エビデンスに基づいた診断基準の改訂、重症度分類の確立、診断・治療ガイドラインの策定を行う。

研究方法

本研究申請では、発症数が少なく共通点の多い先天性造血不全症の医療水準の向上をより効果的に進めるために、一つの研究班に統合して研究を推進する。本研究班は、８つの疾患別研究拠点から厚生され、各拠点（DBA（伊藤）、SA（張替）、FA（矢部・高田）、CDA（小島・真部）、DKC（小島・山口）、SDS（渡邉）、SCN（小林）、CTP（國島））は、疫学調査、臨床データおよび検体収集、遺伝子診断のための既知の原因遺伝子解析とバイオマーカー等の特殊検査を担当する。研究代表者（伊藤）が、DBAの研究を担当すると共に研究全体を統括する。平成26年度は、遺伝子診断の結果も含めて、国際共同研究を視野に入れたデータベースを基にした先天性造血不全の登録システムの構築を行う。平成27年度は、データ収集と観察研究を継続し、より正確な先天性造血不全の実態の把握を行い、エビデンスに基づいた診断基準の改訂、重症度分類の確立、診断・治療ガイドラインの策定を行う。

結果と考察

本研究は、発症数が少なく共通点の多い先天性骨髄不全症８疾患（DBA、FA、SA、CDA、SDS、DKC、SCN、CTP）の医療水準の向上をより効果的に進めるために一つの研究班に統合して研究を推進する。日本小児血液・がん学会の中央診断事業と疾患登録事業とも連携し、新規症例の把握、検体収集と既知の原因遺伝子の解析を進めた。平成26年度は、３疾患（SDS、SCN、CTP）の診断基準の作成及び５疾患（DBA、CDA、SDS、SCN、CTP）の重症度分類の作成を行った。平成27年度は、５疾患（DBA、FA、SA、CDA、DKC）の診断基準及び３疾患（DBA、SA、CDA）の重症度分類の改訂、さらに５疾患（DBA、FA、SA、CDA、DKC）の診療ガイドラインの改訂と３疾患（SDS、SCN、CTP）の診療ガイドラインの策定を行った。今年度中にこれらの診断基準、重症度分類と診療ガイドラインの日本小児血液・がん学会での承認を目指す。

結論

先天性骨髄不全は、稀少疾患であるため、症例を効率的に集積できなければ研究の進展は困難である。このため海外との共同研究を視野に入れた先天性骨髄不全のWEB登録システムの構築を行った。これまでの研究を通じて確立した解析基盤を共有し、日本小児血液・がん学会の中央診断事業と疾患登録事業とも連携し、正確な診断に基づいた新規症例の把握と検体収集を行った。学会疾患登録事業を一次調査情報とする疾患データベースが構築された。詳細な二次データを含む「小児造血障害」データベース構築の基盤が整った。稀少疾患である先天性造血不全症は、診断から治療まで一貫した登録システムの確立、長期フォローアップ体制と最良の治療法の提供までのガイドライン作成が重要である。平成26年度に３疾患（SDS、SCN、CTP）の診断基準の作成及び５疾患（DBA、CDA、SDS、SCN、CTP）の重症度分類の作成を行い、平成27年度には５疾患（DBA、FA、SA、CDA、DKC）の診断基準及び３疾患（DBA、SA、CDA）の重症度分類の改訂、さらに５疾患（DBA、FA、SA、CDA、DKC）の診療ガイドラインの改訂と３疾患（SDS、SCN、CTP）の診療ガイドラインの策定を行った。今年度中にこれらの診断基準、重症度分類と診療ガイドラインの日本小児血液・がん学会での承認を目指す。

公開日・更新日

• 公開日: 2016-07-19
• 更新日: -

行政効果報告

• 文献番号: 201510024C

成果

• 専門的・学術的観点からの成果: 本研究では、日本小児血液・がん学会の中央診断事業と疾患登録事業とも連携し、先天性骨髄不全症（（DBA、FA、SA、CDA、SDS、DKC、SCN、CTP）の正確な診断に基づいた新規症例の把握と検体収集を行った。これまでに、特に症例数の多いDBAでは163例、FAでは103例の遺伝子診断を行い、新規原因遺伝子の発見や病態修飾遺伝子の発見にも繋がった。本邦の先天性骨髄不全症の全体像が明らかとなり、診療ガイドラインの策定・改訂のためのエビデンスが蓄積された。
• 臨床的観点からの成果: 先天性骨髄不全症の遺伝子解析を含めた中央診断の体制が軌道に乗り、日本における先天性骨髄不全症患者の原因遺伝子の種類や頻度、遺伝子異常と臨床病態との関連が明らかになってきた。先天性骨髄不全症の臨床像は軽症例から重症例まで多彩で、中央診断登録システム、遺伝子変異解析システムを整備することで、初めて確定診断がつけられることが明らかになった。正確な診断が可能となったことで、個々の症例に対して、より適切な治療の選択が可能となった。
• ガイドライン等の開発: 平成26年度に３疾患 (SDS、SCN、CTP) の診断基準および５疾患 (DBA、CDA、SDS、SCN、CTP)の重症度分類の策定を行い、平成27年度には、５疾患（DBA、FA、SA、CDA、DKC） の診断基準および３疾患（DBA、SA、CDA）の重症度分類の改訂、さらに５疾患 (DBA、FA、SA、CDA、DKC)の診療ガイドラインの改訂と３疾患 (SDS、SCN、CTP) の診療ガイドライン策定を行った。これらの研究成果は、平成29度に日本小児血液・がん学会で認証を受けた後に、同学会の編集書籍「先天性骨髄不全症診療ガイドライン2017」として、診断と治療社より出版された。。
• その他行政的観点からの成果: 本研究の調査研究により、継続的に稀少疾患である先天性骨髄不全症の登録・解析が可能となり、先天性骨髄不全症の疫学事項を高い精度で把握することが可能となった。さらに、本研究の研究成果は、指定難病認定のための資料として使用された。その結果、４疾患（DBA、FA、SA、CDA）が指定難病に選定された。現在、さらに２疾患（DKCとSDS）についても指定難病認定のために資料を提供した。以上、行政的観点かも本研究の意義はきわめて高い。
• その他のインパクト: 既知の原因遺伝子が不明であるFanconi貧血（FA）症例の解析から、UBE2Tの変異のある日本人患者2名を見出し、患者細胞を用いて詳細な解析を行い、本疾患の原因遺伝子であることを明らかにした。世界的には17個の原因遺伝子が同定されており、18個目の遺伝子としての報告である。アジアから、また日本人からの発見と同定は初めてある。この成果は、マスコミにも取り上げられ、FAの本邦からの初めての新規原因遺伝子 (FANCT) の発見について京都新聞（平成27年6月5日）に掲載された。

発表件数

• 原著論文（和文）: 10件
• 原著論文（英文等）: 133件
• その他論文(和文): 13件
• その他論文(英文等): 2件
• 学会発表(国内学会): 88件
• 学会発表(国際学会等): 66件
• その他成果(特許の出願): 0件
• その他成果(特許の取得): 0件
• その他成果(施策への反映): 0件
• その他成果(普及・啓発活動): 0件

主な原著論文20編（論文に厚生労働科学研究費の補助を受けたことが明記された論文に限る）

• 原著論文1: Wang R, Yoshida K, Toki T et al.; Loss of function mutations in RPL27 and RPS27 identified by whole-exome sequencing in Diamond-Blackfan anemia; British Journal of Haematology , 168 , 854-864 (2015); 10.1111/bjh.13229
• 原著論文2: Ikeda F, Toki T, Kanezaki R et al.; ALDH2 polymorphism in patients with Diamond-Blackfan anemia in Japan; Int J Hematol. , 103 , 112-114 (2016); 10.1007/s12185-015-1891-0
• 原著論文3: Hira A, Yoshida K, Saito K et al.; Mutations in the Gene Encoding the E2 Conjugating Enzyme UBE2T Cause Fanconi Anemia; The American Journal of Human Genetics , 96 , 1001-1007 (2015); 10.1016/j.ajhg.2015.04.022
• 原著論文4: Suzuki NM, Niwa A, Yabe M et al; Pluripotent cell models of fanconi anemia identify the early pathological defect in human hemoangiogenic progenitors; Stem Cells Translational Medicine , 4 , 1-6 (2015); 10.5966/sctm.2013-0172
• 原著論文5: Hirata O, Okada S, Tsumura m et al; Mosaicism of an ELANE mutation in an asymptomatic mother in a familial case of cyclic neutropenia; J Clin Immunol. , 35 , 512-516 (2015); 10.1007/s10875-015-0165-1
• 原著論文6: Yasutomi M, Kunishima S, Okazaki S et al; ACTN1 rod domain mutation associated with congenital macrothrombocytopenia; Ann Hematol. , 95 , 141-144 (2016); 10.1007/s00277-015-2517-6
• 原著論文7: Kunishima S, Kitamura K, Yasutomi M et al; Diagnostic biomarker for ACTN1 macrothrombocytopenia; Blood , 126 , 2525-2526 (2015); 10.1182/blood-2015-08-666180
• 原著論文8: Kato T, Crestani E, Kamae C et al; RAG1 Deficiency May Present Clinically as Selective IgA Deficiency; J Clin Immunol. , 35 , 280-288 (2015); 10.1007/s10875-015-0146-4
• 原著論文9: Kaneko K, Furuyama K, Fujiwara T et al; Identification of a novel erythroid-specific enhancer for the ALAS2 gene and its loss-of-function mutation which is associated with congenital sideroblastic anemia; Haematologica , 99 , 252-261 (2014); 10.3324/haematol.2013.085449
• 原著論文10: Morishima T, Watanabe K, Niwa A et al; Genetic correction of HAX1 in induced pluripotent stem cells from a patient with severe congenital neutropenia improves defective granulopoiesis; Haematologica , 99 , 19-27 (2014); 10.3324/haematol.2013.083873

公開日・更新日

• 公開日: 2017-05-25
• 更新日: 2020-06-16

収支報告書

• 文献番号: 201510024Z
• 報告年月日: 2016年12月12日

収入

• (1)補助金交付額: 21,905,000円
• (2)補助金確定額: 21,905,000円
• 差引額 [(1)-(2)]: 0円

支出

研究費 (内訳)	直接研究費	物品費	12,624,726円
		人件費・謝金	200,000円
		旅費	889,420円
		その他	3,135,854円
	間接経費		5,055,000円
	合計		21,905,000円

備考

• 備考: -

公開日・更新日

• 公開日: 2018-06-13
• 更新日: -