文献情報
文献番号
201441012A
報告書区分
総括
研究課題名
制御性Ｔ細胞治療による臨床肝移植における免疫寛容誘導法の多施設共同研究
課題番号
-
研究年度
平成26(2014)年度
研究代表者(所属機関)
藤堂 省(聖マリア学院大学大学院 大学院看護学研究科移植医療研究講座)
研究分担者(所属機関)
- 山下 健一郎(北海道大学医学（系）研究科)
- 大段 秀樹(広島大学 医歯薬保健学研究院)
- 垣生 園子(順天堂大学 医学部)
- 場集田 寿(順天堂大学 医学部)
- 奥村 康(順天堂大学 医学部)
- 江川 裕人(東京女子医科大学 医学部)
研究区分
厚生労働科学研究費補助金 疾病・障害対策研究分野 【委託費】 難治性疾患等実用化研究（免疫ｱﾚﾙｷﾞｰ疾患等実用化研究）
研究開始年度
平成26(2014)年度
研究終了予定年度
平成26(2014)年度
研究費
5,918,000円
研究者交替、所属機関変更
-
研究報告書（概要版）
研究目的
肝臓移植は末期肝不全患者に対する究極の治療法として広く普及してきた。これら患者は拒絶反応制御の為、免疫抑制剤を生涯服用しなければならず、感染症・発癌・薬剤による副作用等の回避のために、免疫寛容の誘導が必須である。
平成２２年からの３年間で１０例の成人肝移植患者に、ドナー抗原特異的な制御性T細胞を用いた細胞治療による免疫寛容誘導法の臨床研究を行った。その結果、７例で１２か月以上、内４例は２４か月以上、免疫抑制剤を中止しても正常な肝機能と組織像を維持することが出来た。自己免疫肝疾患の３例は、減量中に軽い拒絶反応を生じ、現在少量の免疫抑制剤を投与している。
本多施設共同研究は多くの症例の集積と分析を通じて免疫寛容誘導法の確立と臨床上の諸問題を解決することを目的とする。
平成２２年からの３年間で１０例の成人肝移植患者に、ドナー抗原特異的な制御性T細胞を用いた細胞治療による免疫寛容誘導法の臨床研究を行った。その結果、７例で１２か月以上、内４例は２４か月以上、免疫抑制剤を中止しても正常な肝機能と組織像を維持することが出来た。自己免疫肝疾患の３例は、減量中に軽い拒絶反応を生じ、現在少量の免疫抑制剤を投与している。
本多施設共同研究は多くの症例の集積と分析を通じて免疫寛容誘導法の確立と臨床上の諸問題を解決することを目的とする。
研究方法
1. 対象患者
北海道大学病院、東京女子医大学病院、広島大学病院、および、久留米大学病院と聖マリア病院の混成チームに入院中の末期肝不全患者を対象とする。
2. 研究の方法
（1）研究の種類・デザイン
非対照、非盲検による探索的臨床試験（第2相臨床試験）
（2）試験のアウトライン
患者およびドナーリンパ球を所定量で採取し、抗CD80抗体、抗CD86抗体存在下で14日間培養し、制御性T細胞を誘導・増殖させ、患者に投与する。免疫抑制療法を規定に従って投与・漸減・中止し、免疫寛容状態が得られたかを評価する。
（３）生体肝移植の実施方法
各施設にて行っている標準的肝移植術および術後管理法に準じる。
（４）免疫抑制療法
本研究での免疫抑制療法
各施設の標準的免疫抑制剤は以下の通りである。①プログラフ、②セルセプト、③ステロイド④サイクロフォスファマイド⑤培養リンパ球（制御性T細胞）
（５）免疫抑制剤からの離脱
血液生化学検査や免疫学的検査から、免疫抑制剤を段階的に減量する。
（８）拒絶反応の診断と治療
T-Bil/AST/ALT/γ-GTPなどのいずれかが基準値の2倍以上に上昇した場合、拒絶反応を疑い、直ちに肝生検を行い、通常の治療を行う。
北海道大学病院、東京女子医大学病院、広島大学病院、および、久留米大学病院と聖マリア病院の混成チームに入院中の末期肝不全患者を対象とする。
2. 研究の方法
（1）研究の種類・デザイン
非対照、非盲検による探索的臨床試験（第2相臨床試験）
（2）試験のアウトライン
患者およびドナーリンパ球を所定量で採取し、抗CD80抗体、抗CD86抗体存在下で14日間培養し、制御性T細胞を誘導・増殖させ、患者に投与する。免疫抑制療法を規定に従って投与・漸減・中止し、免疫寛容状態が得られたかを評価する。
（３）生体肝移植の実施方法
各施設にて行っている標準的肝移植術および術後管理法に準じる。
（４）免疫抑制療法
本研究での免疫抑制療法
各施設の標準的免疫抑制剤は以下の通りである。①プログラフ、②セルセプト、③ステロイド④サイクロフォスファマイド⑤培養リンパ球（制御性T細胞）
（５）免疫抑制剤からの離脱
血液生化学検査や免疫学的検査から、免疫抑制剤を段階的に減量する。
（８）拒絶反応の診断と治療
T-Bil/AST/ALT/γ-GTPなどのいずれかが基準値の2倍以上に上昇した場合、拒絶反応を疑い、直ちに肝生検を行い、通常の治療を行う。
結果と考察
結果：10例の肝移植症例における培養総リンパ球数は2週間後に減少したが、CD4+CD25+Foxp3+、CD4+CD25+CTLA4+およびCD4+CD127loFoxp3+細胞制御性T細胞は増加した。また、誘導された制御性T細胞はドナー抗原に対し細胞数依存性的に抑制した。他方、第三者抗原に対する抑制はドナー抗原に比べ弱く、培養制御性T細胞は抗原特異性が比較的高い細胞であることが示唆された。各症例の結果は以下の通りである。（症例１）：39歳、男性。C型肝硬変。免疫抑制剤中止から２６ヶ月経過。（症例２）：63歳、男性。アルコール性肝硬変。免疫抑制剤中止から２５ヶ月。（症例３）：56歳、男性。NASH肝硬変。免疫抑制剤中止から約２４ヶ月経過。（症例４）；59歳、男性。B型肝硬変・肝細胞癌。免疫抑制中止から２４月経過。（症例５）：59歳、男性。PBC。減量中の拒絶のためtreatment failure。（症例６）：55歳、女性。PSC。減量中の拒絶のためtreatment failure。（症例７）：59歳、女性。NASH+HCC。現在中止後２１ヶ月。（症例８）：52歳、男性。アルコール性肝硬変。術後１７ヶ月で肝機能は安定。（症例９）：58歳、女性。PBC。術後9ヶ月目の肝生検にてmild ACRの診断。treatment failure。（症例１０）：55歳、男性。NASH肝硬変+ HCC (Milan基準内)。中止後１５ヶ月で正常な肝機能。
考察； 制御性T細胞を用いた細胞治療は、欧米において骨髄移植患者で臨床試験中であるが、これらは抗原非特異的なT細胞用いた治療であり、本研究の如く、ドナー抗原に対し特異性な制御性T細胞を用いた臨床試験は未だ行われていない。本研究の成果は第１に移植患者の免疫抑制剤服用量を軽減もしくは中止できること。第２に医療経済的見地から、高額医療の多くを占める免疫抑制療法と合併症治療にかかる医療経費を軽減できることである。本細胞治療の結果を検証するために、「再生医療等の安全確保法」に基き、国内の多施設共同試験として、現在より多くの症例を集積中である。
考察； 制御性T細胞を用いた細胞治療は、欧米において骨髄移植患者で臨床試験中であるが、これらは抗原非特異的なT細胞用いた治療であり、本研究の如く、ドナー抗原に対し特異性な制御性T細胞を用いた臨床試験は未だ行われていない。本研究の成果は第１に移植患者の免疫抑制剤服用量を軽減もしくは中止できること。第２に医療経済的見地から、高額医療の多くを占める免疫抑制療法と合併症治療にかかる医療経費を軽減できることである。本細胞治療の結果を検証するために、「再生医療等の安全確保法」に基き、国内の多施設共同試験として、現在より多くの症例を集積中である。
結論
生体肝移植症例計10例において、制御性T細胞を用いた新しい免疫抑制療法の臨床試験を施行した。患者の末梢単核球細胞を抗CD80抗体および抗CD86抗体存在下に2週間共培養することで、制御性T細胞が高率に誘導され、細胞治療を受けた生体肝移植10症例中、７症例で免疫抑制剤の減量・中止に成功した。残り３症例は薬剤減量中に拒絶反応を来したが、免疫抑制剤維持により肝機能は正常化した。
公開日・更新日
公開日
2015-06-26
更新日
-