文献情報
文献番号
201438088A
報告書区分
総括
研究課題名
網羅的ドライバー遺伝子変異検索に基づく耐性ＧＩＳＴの治療薬開発
課題番号
-
研究年度
平成26(2014)年度
研究代表者(所属機関)
西田 俊朗(独立行政法人国立がん研究センター東病院胃外科)
研究分担者(所属機関)
- 土井 俊彦(独立行政法人国立がん研究センター早期・探索臨床研究センター先端医療科)
- 土原 一哉(独立行政法人国立がん研究センター早期・探索臨床研究センタートランスレーショナルリサーチ分野)
- 佐藤 暁洋(独立行政法人国立がん研究センター東病院臨床開発センター臨床試験支援室)
- 野村 尚吾(独立行政法人国立がん研究センター東病院研究支援センター生物統計部)
- 内藤 陽一(独立行政法人国立がん研究センター東病院)
- 山田 康秀(独立行政法人国立がん研究センター中央病院)
- 仲 哲治(独立行政法人医薬基盤研究所創薬基盤研究部)
- 廣田 誠一(兵庫医科大学病院 病理部)
- 今野 弘之(浜松医科大学外科学第二講座)
- 小松 嘉人(北海道大学腫瘍センター臨床腫瘍学)
研究区分
厚生労働科学研究費補助金 疾病・障害対策研究分野 【委託費】 革新的がん医療実用化研究
研究開始年度
平成26(2014)年度
研究終了予定年度
平成26(2014)年度
研究費
30,770,000円
研究者交替、所属機関変更
-
研究報告書（概要版）
研究目的
[目的]研究は、前臨床研究、臨床研究ネットワーク造り、臨床研究整備、KIT・PDGFRA遺伝子解析研究に分かれて行った。
前臨床研究に於いては、以下の問題点を事前に明らかにすべく、①．フォンレックリングハウゼン病タイプⅠ（Neurofibromatosis type I: NF1）に対する疫学調査と、②．NF1遺伝子に異常を持つ腫瘍へのMEK阻害剤の有用性を検討した。特に①に於いては、NF1に消化管間質腫瘍（Gastrointestinal Stromal Tumor: GIST）など幾つかの腫瘍が合併する頻度が高いが、その疫学的頻度を調査すると共に、NF1合併GIST（NF1-GIST）の臨床病理学的特徴と、GISTの標準治療薬であるイマチニブやスニチニブの有効性をretrospective cohort analysisで解析した。
前臨床研究に於いては、以下の問題点を事前に明らかにすべく、①．フォンレックリングハウゼン病タイプⅠ（Neurofibromatosis type I: NF1）に対する疫学調査と、②．NF1遺伝子に異常を持つ腫瘍へのMEK阻害剤の有用性を検討した。特に①に於いては、NF1に消化管間質腫瘍（Gastrointestinal Stromal Tumor: GIST）など幾つかの腫瘍が合併する頻度が高いが、その疫学的頻度を調査すると共に、NF1合併GIST（NF1-GIST）の臨床病理学的特徴と、GISTの標準治療薬であるイマチニブやスニチニブの有効性をretrospective cohort analysisで解析した。
研究方法
[方法]研究１：NF1患者のCTスクリーニング研究:30歳以上のインフォームドコンセントが得られた成人NF1患者に腹部造影ＣＴ検査をした。
研究２：NF1-GISTの疫学調査研究：散発性GIST中のNF1-GIST頻度をアンケートで明らかにした。
研究３：培養細胞を用いたNF1関連腫瘍に有効な阻害薬のin vitro開発研究：GIST-T1細胞株、MPNST細胞株（ JCRB3015とsNF96.2）を用いて、NF1が機能しない腫瘍で腫瘍細胞増殖に対し抑制効果を持つ薬剤のin vitroでのスクリーニング解析と検討を行った。
研究４．アーカイブ組織を使ったKIT・PDGFRA遺伝子解析：研究参加病院からの手術または生検の各種検体を用い、HE 染色および免疫染色（KIT, CD34, DOG1, SDHB, pfetin, Ki-67等）を行い、同時にc-kit遺伝子のエクソン9, 11, 13, 17とPDGFRA遺伝子のエクソン12, 14, 18の変異解析を行った。
研究２：NF1-GISTの疫学調査研究：散発性GIST中のNF1-GIST頻度をアンケートで明らかにした。
研究３：培養細胞を用いたNF1関連腫瘍に有効な阻害薬のin vitro開発研究：GIST-T1細胞株、MPNST細胞株（ JCRB3015とsNF96.2）を用いて、NF1が機能しない腫瘍で腫瘍細胞増殖に対し抑制効果を持つ薬剤のin vitroでのスクリーニング解析と検討を行った。
研究４．アーカイブ組織を使ったKIT・PDGFRA遺伝子解析：研究参加病院からの手術または生検の各種検体を用い、HE 染色および免疫染色（KIT, CD34, DOG1, SDHB, pfetin, Ki-67等）を行い、同時にc-kit遺伝子のエクソン9, 11, 13, 17とPDGFRA遺伝子のエクソン12, 14, 18の変異解析を行った。
結果と考察
[結果]研究１：NF1患者のCTスクリーニング研究：成人NF1患者95名に造影腹部CTを施行し、GISTを6例に（6.3%; CI: 2.35-13.24が発見された。
研究２：NF1-GISTの疫学調査研究：1314例の初発GIST症例中に 23 の初発NF1-GIST (1.75%: CI=1.17-2.61%)手術症例が含まれていた。フランスのNetSARC データでは、1528 GISTs手術症例中に18 例のNF1-GIST 症例 (1.1%; CI=0.75-1.85%) を認め、初発GIST手術症例中のNF1-GIST症例の割合は1.1～1.4%と推計された。
研究３：培養細胞を用いたin vitroのNF1関連腫瘍に有効な阻害薬の開発：NF1-GISTではKITもPDGFRAも殆ど活性化を持たず、細胞内は主にRAS-MEK系が活性化していた。NF1機能が失活化した腫瘍で細胞増殖を抑制するのは、RAS関連阻害剤とMEK1とMEK2を同時に阻害する薬剤であることが示された。
研究４．アーカイブ組織を使ったKIT・PDGFRA遺伝子解析：これまで検索した手術または生検の各種検体においては、概ねGISTの病理診断と遺伝子解析が各施設で適切に行われていた。
研究２：NF1-GISTの疫学調査研究：1314例の初発GIST症例中に 23 の初発NF1-GIST (1.75%: CI=1.17-2.61%)手術症例が含まれていた。フランスのNetSARC データでは、1528 GISTs手術症例中に18 例のNF1-GIST 症例 (1.1%; CI=0.75-1.85%) を認め、初発GIST手術症例中のNF1-GIST症例の割合は1.1～1.4%と推計された。
研究３：培養細胞を用いたin vitroのNF1関連腫瘍に有効な阻害薬の開発：NF1-GISTではKITもPDGFRAも殆ど活性化を持たず、細胞内は主にRAS-MEK系が活性化していた。NF1機能が失活化した腫瘍で細胞増殖を抑制するのは、RAS関連阻害剤とMEK1とMEK2を同時に阻害する薬剤であることが示された。
研究４．アーカイブ組織を使ったKIT・PDGFRA遺伝子解析：これまで検索した手術または生検の各種検体においては、概ねGISTの病理診断と遺伝子解析が各施設で適切に行われていた。
結論
[結論]NF1の患者はGISTを発症しやすく、そのNF1-GISTは薬物治療が必要になった時、KIT阻害剤でありGISTの標準治療薬であるイマチニブは無効である。進行・再発NF1-GISTに対しては新規の薬剤開発が必要で、その増殖の抑制にはMEK1・MEK2阻害剤が有用と考えられる。
公開日・更新日
公開日
2015-09-14
更新日
-