うつ病の病態を反映する血中バイオマーカーの開発・実用化研究

文献情報

• 文献番号: 201419072A
• 報告書区分: 総括
• 研究課題名: うつ病の病態を反映する血中バイオマーカーの開発・実用化研究
• 課題番号: H24-精神-実用化（精神）-一般-001
• 研究年度: 平成26(2014)年度
• 研究代表者(所属機関): 神庭 重信(九州大学大学院 医学研究院精神病態医学)

研究分担者(所属機関)

• 尾崎　紀夫(名古屋大学大学院医学系研究科精神医学)
• 服部　功太郎(国立精神・神経医療研究センター精神医学)
• 加藤　忠史(理化学研究所脳科学総合研究センター神経科学)
• 清水　栄司(千葉大学大学院医学研究院認知行動生理学)
• 橋本　亮太(大阪大学大学院大阪大学・金沢大学・浜松医科大学連合小児発達学研究科精神医学)

• 研究区分: 厚生労働科学研究費補助金 疾病・障害対策研究分野 【補助金】 障害者対策総合研究
• 研究開始年度: 平成24(2012)年度
• 研究終了予定年度: 平成26(2014)年度
• 研究費: 26,103,000円
• 研究者交替、所属機関変更: -

研究報告書（概要版）

研究目的

近年、大うつ病をはじめとする気分障害の増加とその病態の多様化は、医療現場のみならず、地域社会、職域、教育現場に深刻な影響を及ぼしている。精神疾患を持つ者が最初から精神科を受診することは稀で、多くは精神科以外の医療機関や産業医を経由し、精神科受診は遅れがちであり、予後に影響を与えている。そこで、本研究では、健診でも有用な血液バイオマーカーの開発を目指してきた。

研究方法

九州大学の神庭らは、気分障害橋渡し研究の国内拠点を築くべく、国内初の気分障害外来を九州大学病院内に立ち上げ、共同研究者らとともに、精度の高い気分障害の診断・重症度評価を多軸的に行い、血液サンプルはじめ各種バイオマーカーを測定してきた。班員の尾崎ら（名古屋大学）は、末梢血液由来リンパ芽球様細胞株（LCL）の網羅的解析により、病態の特性を反映しうるバイオマーカー候補を見出し、客観的検査法を開発することを試みた。橋本ら（大阪大学）は、うつ病、双極性障害、統合失調症、健常者の40例ずつのサンプルセットを用いて、免疫系のバイオマーカーを検討した。功刀・服部ら（精神神経医療研究センターNCNP）は、血中アミノ酸の解析を行った。理化学研究所の加藤らは、双極性障害患者で報告されている既存のバイオマーカーの変動メカニズムを明らかにするため、うつ状態を反復する動物モデルにおいて、バイオマーカー候補物質を検討した。千葉大学の清水らは、児童・思春期の薬物未治療うつ病患児(n=23)、薬物治療中のうつ病患児、健常児を対象に血清mature-BDNF、proBDNF、MMP-9、オキシトシン濃度を測定した。

結果と考察

（１）ヒト血液由来の直接誘導ミクログリア（induced microglial cells; iMG細胞）の作製に成功し、近年話題になっている脳内免疫系の異常に関しても、末梢血由来細胞から解析できるシステムを開発した。並行して、気分障害患者の血清サンプルを用いて、ノンターゲットによる網羅的メタボローム解析を実施し、健常者、大うつ病患者及び双極性障害を判別しうる候補分子を幾つか見出した。多施設でのサンプル・データを増やし、メタボローム解析によるデータと各種臨床データとの相関解析を行い、血液で測定可能な気分障害バイオマーカー開発を目指してきた。最終的に、数種類の代謝物により抑うつ状態の重症度を予測できるシステム開発に成功した。（２）統合失調症のプロテオーム解析の結果、統合失調症マーカー候補22種類を同定し、4ないし6因子から成る統合失調症判別モデルを構築した。外部データ検証でモデルの予測性能が確認された。（３）Soluble TNF α receptor IIについて、統合失調症における再現性を検討した結果、これを確認した。（４）血中アミノ酸の解析を行い、メタアナリシスと合わせ、うつ病ではトリプトファンが減少していることを結論づけた。また、脳により近い脳脊髄液を患者・健常対照者より収集し候補分子の解析をするとともにプロテオーム解析等によりバイオマーカーの探索を行った。候補分子としてIL-6が、うつ病と統合失調症の脳脊髄液で亢進していることを見出すとともに、プロテオーム解析によりFibrinogenがうつ病の一群を反映していることが判明した。（５）薬物治療中うつ病患児は他の2群に比して血清mature-BDNF、MMP-9濃度が有意に高値(p<0.05)であった。さらに、児童・思春期の治療抵抗性うつ病患児(n=10)は、治療反応性の良いうつ病患児、健常児と比較して血清MMP-9、オキシトシン濃度が有意に高値であった。

結論

本研究によるこうした画期的な成果を、二次サンプル等によって、信頼性・妥当性を十分に評価し、産学連携により実用化していくことが将来的な課題である。こうした我々の研究成果により、近い将来、気分障害の早期発見・早期介入が可能となり、最終的には、こうした成果により国民の医療・精神医療の発展が大きく期待される。

公開日・更新日

• 公開日: 2015-06-03
• 更新日: -

文献情報

• 文献番号: 201419072B
• 報告書区分: 総合
• 研究課題名: うつ病の病態を反映する血中バイオマーカーの開発・実用化研究
• 課題番号: H24-精神-実用化（精神）-一般-001
• 研究年度: 平成26(2014)年度
• 研究代表者(所属機関): 神庭 重信(九州大学大学院 医学研究院精神病態医学)

研究分担者(所属機関)

• 尾崎　紀夫(名古屋大学大学院医学系研究科精神医学)
• 服部　功太郎(国立精神・神経医療研究センター精神医学)
• 加藤　忠史(理化学研究所脳科学総合研究センター神経科学)
• 清水　栄司(千葉大学大学院医学研究院認知行動生理学)
• 橋本　亮太(大阪大学大学院大阪大学・金沢大学・浜松医科大学連合小児発達学研究科精神医学)

• 研究区分: 厚生労働科学研究費補助金 疾病・障害対策研究分野 【補助金】 障害者対策総合研究
• 研究開始年度: 平成24(2012)年度
• 研究終了予定年度: 平成26(2014)年度
• 研究者交替、所属機関変更: -

研究報告書（概要版）

研究目的

近年、大うつ病をはじめとする気分障害の増加とその病態の多様化は、医療現場のみならず、地域社会、職域、教育現場に深刻な影響を及ぼしている。精神疾患を持つ者が最初から精神科を受診することは稀で、多くは精神科以外の医療機関や産業医を経由し、精神科受診は遅れがちであり、予後に影響を与えている。そこで、本研究では、健診でも有用な血液バイオマーカーの開発を目指してきた。

研究方法

九大ではメタボローム解析に力点を置いて、メタボローム解析によるデータと各種臨床データとの相関解析を行い、血液で測定可能な気分障害バイオマーカー開発を目指してきた。統合失調症患者、双極性障害患者、健常者各を対象としたプロテオーム解析を加えた。大阪大学で内服加療中の40例に加え、内服無しの患者、クロザピン加療中の例、千葉・徳島大学の例を加えた計182例のサンプルを用いて解析した。また以前クロザピン加療中の22例において血漿中での増加を報告しているMatrix metalloproteinase 9 (MMP9)についても、同じ大規模サンプルで解析した。CSF中の1129分子のタンパク質解析を行った。うつ病で顕著に亢進ないし低下している分子、うつ病の一部症例で異常値を示す分子、重症度（HAMD）と相関する分子などを検索した。

結果と考察

現在まで関連医療機関を含め約200名の気分障害患者からの生体試料を採取している。気分障害外来においては、気分障害患者の多軸的な臨床評価および生体試料の採取を行っている。
　iMGミクログリア細胞に関しては、双極性障害患者において特性を評価している段階にあり、病相により活性特性の違いを見出すことに成功した。名古屋大学では、統合失調症患者、双極性障害患者、健常者各20例を対象としたプロテオーム解析の結果において、発現量に差異の認められた全81スポットから44スポットを選別し、質量分析により39種類のタンパク質を同定した。そのうち、双極性障害のマーカー候補14種類についてWestern blotting法による発現変化の再検証を行い、HLA-Aの有意な発現変化（双極性障害で増加）を再確認した。大阪大学では、sTNFαRIIの有意な増加を確認した。またMatrix metalloproteinase 9 (MMP9)についても、同じ大規模サンプルで有意な増加を確認した。NCNPでは、うつ病のバイオマーカーとして利用できる可能性のある候補分子を71 個選択した。中でもFibrinogenは、うつ病の一部症例(約20%)で異常高値を示し、独立したサンプル（うつ病36、対照30）でも、うつ病の22%で異常高値が確認された。Fibrinogen異常高値症例では白質の障害がMRIで認められた。

結論

網羅的解析により客観的なバイオマーカーの可能性が見出され、今後の検証により生化学的な診断方法が確立すれば、大うつ病性障害および双極性障害を含む精神疾患の診断が容易となり、他の精神疾患との鑑別により誤診の可能性を低減できると考えられる。また、これらの疾患のスクリーニングに応用することで、疾患の早期発見・早期治療を可能にし、病勢の進行を阻止できる可能性が期待される。

公開日・更新日

• 公開日: 2015-06-03
• 更新日: -

行政効果報告

• 文献番号: 201419072C

成果

• 専門的・学術的観点からの成果: 多数のサンプルの収集に成功し、気分障害のバイオバンクの構築に貢献したと思われる。また、班毎の進捗には、違いが見られているが、すでに下記のような貴重な結果が得られている施設もある。今後は、九大病院気分障害外来を軸にして、症例数を増やし、臨床データの取得、・生体試料の採取を行い、グループ間のデータをつきあわせながら、最も適切な気分障害のバイオマーカー検索を進めてゆく。
• 臨床的観点からの成果: こうした班研究の成果により、近い将来、気分障害の早期発見・早期介入が可能となり、最終的には、こうした成果により国民の医療・精神医療の発展が大きく期待される。
• ガイドライン等の開発: 特になし
• その他行政的観点からの成果: 特になし
• その他のインパクト: 特になし

発表件数

• 原著論文（和文）: 0件
• 原著論文（英文等）: 11件
• その他論文(和文): 0件
• その他論文(英文等): 0件
• 学会発表(国内学会): 0件
• 学会発表(国際学会等): 0件
• その他成果(特許の出願): 3件
• その他成果(特許の取得): 0件
• その他成果(施策への反映): 0件
• その他成果(普及・啓発活動): 0件

特許

• 特許の名称: Method of producing microglial cells
• 詳細情報: 分類: ; 特許番号: P13-0218 ; 発明者名: 加藤隆弘, 扇谷昌宏, 神庭重信 ; 権利者名: 加藤隆弘, 扇谷昌宏, 神庭重信 ; 出願年月日: 20140109 ; 国内外の別: 国内

• 特許の名称: Method of producing microglial cells
• 詳細情報: 分類: ; 特許番号: G1301WO-PCT ; 発明者名: Kato, Ohgidani, Kanba ; 権利者名: Kato, Ohgidani, Kanba ; 出願年月日: 20150109 ; 国内外の別: 国際

• 特許の名称: Human plasma metabolites predict severity of depression.
• 詳細情報: 分類: ; 特許番号: 62/254,185 ; 発明者名: 加藤隆弘, 瀬戸山大樹, 橋本亮太, 功刀浩, 服部功太郎, 康東天, 神庭重信 ; 権利者名: 加藤隆弘, 瀬戸山大樹, 橋本亮太, 功刀浩, 服部功太郎, 康東天, 神庭重信 ; 出願年月日: 20151112 ; 国内外の別: 国際

主な原著論文20編（論文に厚生労働科学研究費の補助を受けたことが明記された論文に限る）

• 原著論文1: Ohgidani M, Kato TA, Kanba S; Introducing directly induced microglia-like (iMG) cells from fresh human monocytes: A novel translational research tool for psychiatric disorders; Frontiers in Cellular Neuroscience , 9 (184) (2015)
• 原著論文2: Watabe M, Kato TA, Teo AR et al.; Relationship between trusting behaviors and psychometrics associated with social network and depression among young generation: a pilot study; PLoS ONE , 10 (4) (2015)
• 原著論文3: Ohgidani M, Kato TA, Setoyama D et al.; Direct induction of ramified microglia-like cells from human monocytes: Dynamic microglial dysfunction in Nasu-Hakola disease; Scientific Reports , 4 (4957) (2014)
• 原著論文4: Kato TA, Watabe M, Kanba S; Neuron-glia interaction as a possible glue to translate the mind-brain gap: A novel multi-dimensional approach toward psychology and psychiatry; Frontiers in Psychiatry , 4 (139) (2013)
• 原著論文5: Sasayama D, Hori H, Yamamoto N et al.; ITIH3 polymorphism may confer susceptibility to psychiatric disorders by altering the expression levels of GLT8D1; J Psychiatr Res , 50 (2014)
• 原著論文6: Ota M, Hori H, Sato N et al.; Hypothalamic-pituitary-adrenal axis hyperactivity and brain differences in healthy women; Neuropsychobiology , 68 (4) (2013); 10.1159/000355298
• 原著論文7: Teo AR, Stufflebam K, Saha S et al.; Psychopathology Associated with Social Withdrawal: Idiopathic and Co-Morbid Presentations; Psychiatry Research , 228 (1) , 182-183 (2015)
• 原著論文8: Teo AR, Fetters MD,Stufflebam S et al.; Identification of the Hikikomori syndrome of social withdrawal: Psychosocial features and treatment preferences in four countries.; International Jou rnal of Social Psychiatry , 61 (1) , 64-72 (2015)
• 原著論文9: Kato TA, Kanba S, Teo AR; A 39-Year-Old “Adultolescent”: Understanding Social Withdrawal in Japan. Perspectives in Global Mental Health; American Journal of Psychiatry , 173 (2) , 112-114 (2016)
• 原著論文10: Kato TA, Kanba S; Boundless syndromes in modern society &#8211; An interconnected world producing novel psychopathology in the 21st century; Psychiatry and Clinical Neuroscience , 70 (1) , 1-2 (2016)
• 原著論文11: Kato TA, Hashimoto R, Hayakawa K et al.; The multidimensional anatomy of “modern type depression” in Japan: A proposal for a different diagnostic approach to depression beyond the DSM-5. Frontier Review; Psychiatry and Clinical Neuroscience , 70 (1) , 7-23 (2016)

公開日・更新日

• 公開日: 2015-08-20
• 更新日: 2017-07-26

収支報告書

• 文献番号: 201419072Z