小児呼吸器形成異常・低形成疾患に関する実態調査ならびに診療ガイドライン作成に関する研究

文献情報

• 文献番号: 201415119A
• 報告書区分: 総括
• 研究課題名: 小児呼吸器形成異常・低形成疾患に関する実態調査ならびに診療ガイドライン作成に関する研究
• 研究課題名（英字）: -
• 課題番号: H26-難治等(難)-一般-084
• 研究年度: 平成26(2014)年度
• 研究代表者(所属機関): 臼井 規朗(大阪府立母子保健総合医療センター 小児外科)

研究分担者(所属機関)

• 田口　智章(九州大学大学院医学研究院　小児外科学分野)
• 早川　昌弘(名古屋大学医学部附属病院総合周産期母子医療センター　新生児科)
• 奥山　宏臣(大阪大学大学院医学系研究科　小児成育外科)
• 吉田　英生(千葉大学大学院医学研究院　小児外科)
• 増本　幸二(筑波大学医学医療系　小児外科)
• 金森　豊(国立成育医療研究センター臓器運動器病態外科部　小児外科)
• 高橋　重裕(国立成育医療研究センター周産期・母性診療センター　新生児科)
• 漆原　直人(静岡県立こども病院　小児外科)
• 川瀧　元良(東北大学周産母子センター　産婦人科)
• 稲村　昇(大阪府立母子保健総合医療センター　小児循環器科)
• 木村　修(京都府立医科大学大学院　小児外科)
• 岡崎　任晴(順天堂大学医学部附属浦安病院　小児外科)
• 豊島　勝昭(神奈川県立こども医療センター　新生児科)
• 黒田　達夫(慶應義塾大学外科学　小児外科)
• 渕本　康史(国立成育医療研究センター臓器運動器病態外科部　小児外科)
• 松岡　健太郎(国立成育医療研究センター　病理診断部)
• 野澤　久美子(神奈川県立こども医療センター　放射線科)
• 前田　貢作(兵庫県立こども病院　小児外科)
• 西島　栄治(愛仁会高槻病院　小児外科)
• 守本　倫子(国立成育医療研究センター感覚器形態外科　耳鼻咽喉科)
• 肥沼　悟郎(慶應義塾大学　小児科)
• 二藤　隆春(東京大学医学部附属病院　耳鼻咽喉科)
• 藤野　明浩(慶應義塾大学　小児外科)
• 小関　道夫(岐阜大学医学部附属病院　小児科)
• 岩中　督(東京大学大学院医学系研究科　小児外科)
• 上野　滋(東海大学医学部外科学系　小児外科学)
• 森川　康英(国際医療福祉大学　小児外科)
• 野坂　俊介(国立成育医療研究センター放射線診療部　放射線診断科)
• 木下　義晶(九州大学大学院医学研究院　小児外科学分野)

• 研究区分: 厚生労働科学研究費補助金 疾病・障害対策研究分野 【補助金】 難治性疾患等克服研究（難治性疾患克服研究）
• 研究開始年度: 平成26(2014)年度
• 研究終了予定年度: 平成26(2014)年度
• 研究費: 20,000,000円
• 研究者交替、所属機関変更: -

研究報告書（概要版）

研究目的

児呼吸器形成異常・低形成疾患には、先天性横隔膜ヘルニア、先天性嚢胞性肺疾患（先天性嚢胞状腺腫様肺形成異常、肺分画症、気管支閉鎖症）、気道狭窄（咽頭狭窄、喉頭狭窄、気管・気管支狭窄）、頚部・胸部リンパ管腫・リンパ管腫症などが含まれる。本研究の目的は、小児呼吸器形成異常・低形成疾患に関して、既に終了した実態調査に加えて新たに気道狭窄についても実態調査を実施して科学的根拠を集積・分析し、診断基準や重症度分類を作成したうえで、全ての疾患について主たる学会・研究会との連携の下に診療ガイドラインを作成し、難病の指定や小児慢性特定疾患の指定を通じて医療政策や社会保障制度の充実に資することである。

研究方法

調査研究において、先天性横隔膜ヘルニア、先天性嚢胞性肺疾患、頚部・胸部リンパ管腫・リンパ管腫症の3疾患では先行研究として実施した際のデータベースを用いた。気道狭窄については咽頭狭窄、喉頭狭窄、気管狭窄、気管・気管支軟化症の4疾患に細分化して新たに調査を実施した。先天性横隔膜ヘルニア、先天性嚢胞性肺疾患、頚部・胸部リンパ管腫・リンパ管腫症の3疾患では、診療ガイドラインの作成に着手した。先天性横隔膜ヘルニア診療ガイドラインの作成は、日本医療機能評価機構のMinds 2014診療ガイドライン作成の手引きに基づいて作成した。重要臨床課題（CQ）を11個策定し、各CQにおける科学的根拠を系統的文献検索とメタ解析により解析し、Grading of recommendations assessment, development and evaluation（GRADE）を用いてエビデンスの質の評価を行い推奨の強さや推奨文を策定した。

結果と考察

先天性横隔膜ヘルニアでは、11のCQに対して網羅的系統的検索により延べ2113件の文献を得て、448件の本文を批判的吟味し、最終的に質の高い科学的根拠といえる89件を採用した。GRADEによる文献の批判的吟味を行い、インフォーマルコンセンサス法により11の推奨文とそれに関する解説文を作成した。先天性嚢胞性肺疾患では428例がデータベース化され解析された。新生児期の重症度、病理診断、治療法、予後などが明らかになり、新たな疾患定義、新分類試案、重症度分類案、クリニカル・クエスチョン試案が策定された。気道狭窄の解析適格例の内訳は、咽頭狭窄61例（12.2％）、喉頭狭窄224例（44.8％）、気管・気管支狭窄82例（16.4％）、気管・気管支軟化症143例（28.6％）であった。いずれの疾患も気道確保が適切になされれば肺機能自体は良好であった。頚部・胸部リンパ管腫・リンパ管腫症では縦隔内で気道狭窄を生じているリンパ管腫、頚部の気道周囲のリンパ管腫に対する硬化療法、舌のリンパ管腫に対する外科的切除、新生児期の乳び胸水に対する積極的な外科的介入、難治性の乳び胸水や呼吸障害を呈するリンパ管腫症に対する治療法に関するクリニカル・クエスチョンが策定された。
　本研究によって、わが国で初めて先天性横隔膜ヘルニアに対する診療ガイドラインが作成された。希少疾患である先天性横隔膜ヘルニアの診療ガイドラインが作成されたことは意義深く、このような希少疾患に対する診療ガイドラインを作成すること自体の困難さが実感された一方で、これらの経験が同様の希少疾患である先天性嚢胞性肺疾患、気道狭窄、頚部・胸部リンパ管腫・リンパ管腫症の診療ガイドラインを作成する上で大いに参考になるものと思われた。気道狭窄については、咽頭狭窄、喉頭狭窄、気管・気管支狭窄、気管・気管支軟化症に分類したうえで、本邦で初めて大規模な実態調査が実施された。適切に診断され、初期治療として気道確保された小児気道狭窄症例の生命予後は不良ではないものの、根治的な治療法の確立には至っておらず、長期間の治療を要する症例が多いことが明らかとなった。

結論

希少疾患である先天性横隔膜ヘルニア診療ガイドラインの作成経験は、今後同様の希少疾患である先天性嚢胞性肺疾患、気道狭窄、頚部・胸部リンパ管腫・リンパ管腫症の診療ガイドラインを作成する際の参考になると思われた。先天性嚢胞的肺疾患では、疾患定義（診断基準）、重症度分類案、疾患分類試案を新たに定め、データベースの解析による実態調査結果を踏まえて診療ガイドラインの作成に着手した。気道狭窄では本邦で初めて大規模な実態調査が実施され、小児気道狭窄の実態が明らかとなり、診療ガイドライン作成のために有用な情報が蓄積された。頚部・胸部リンパ管腫・リンパ管腫症では、解決すべき臨床重要課題を解決するために5つのクリニカル・クエスチョンを決定し、今後文献的検索や評価に加え、Web調査による調査研究を行うこととした。

公開日・更新日

• 公開日: 2015-06-26
• 更新日: -

行政効果報告

• 文献番号: 201415119C

成果

• 専門的・学術的観点からの成果: 先天性横隔膜ヘルニアについては、データに基づき出生前の重症度予測、リスク層別化、術後長期生存例における合併症の解析、合併症を発症するリスク因子の解析などが行われた。先天性嚢胞性肺疾患については、発症機序にもとづいた新しい疾患概念が提唱され、それに伴って新しい疾患分類が考案された。気道狭窄については、わが国で初めて詳細な全国調査が行われ、臨床実態が明らかとなった。胸部・頚部リンパ管腫・リンパ管腫症については、現在特に臨床上問題となっている課題について前向き調査による解析が行われる見込みとなった。
• 臨床的観点からの成果: 本症各疾患に関する詳細な症例データベースの解析により疾患の実態を把握することが可能となるとともに、リスク因子の評価が行えるようになった。このことは、当該疾患の治療の標準化、医療の均てん化、症例のhigh volume centerへの集約化につながり、結果的に重症例の治療成績が向上すると期待される。他方、軽症例についても症例ごとの治療施設の適正な選択が行われるとともに、治療が標準化されることで過剰治療が回避される。研究発表の成果は論文として公表されるため、学術的も評価を受ける機会が増える。
• ガイドライン等の開発: 新生児先天性横隔膜ヘルニアの診療ガイドラインに関しては平成27年9月に完成してWeb上で無料公開された。また、2016年3月には発刊された。胸部・頚部リンパ管腫・リンパ管腫症の診療ガイドラインに関しては平成28年度末に完成見込みである。
• その他行政的観点からの成果: 気道狭窄は既に小児慢性特定疾患に指定されていたが、平成27年1月より先天性横隔膜ヘルニアおよび胸部・頚部リンパ管腫・リンパ管腫症も小児慢性特定疾患に指定され、さらに難病指定が検討されつつある。本研究各疾患における診断基準（診断の手引き）、重症度分類、診療ガイドラインの作成は、厚生労働行政における小児慢性特定疾患治療研究事業、特定疾患治療研究事業（難病事業）を推進する上で必要不可欠である。これらの疾患が小児慢性特定疾患や難病の指定を受けることで、本症における社会保障制度の充実が見込まれる。
• その他のインパクト: 新生児横隔膜ヘルニア診療ガイドラインにおいて、パブリックコメントを募集し合計11通（うち患者家族から8通）の貴重な意見が得られた。また、ガイドラインや研究成果については、ホームページ等を通じて広く国民にも広報されるため、患者会活動等への利活用も期待できる。

発表件数

• 原著論文（和文）: 2件
• 原著論文（英文等）: 15件
• その他論文(和文): 11件
• その他論文(英文等): 0件
• 学会発表(国内学会): 14件
• 学会発表(国際学会等): 6件
• その他成果(特許の出願): 0件
• その他成果(特許の取得): 0件
• その他成果(施策への反映): 0件
• その他成果(普及・啓発活動): 0件

主な原著論文20編（論文に厚生労働科学研究費の補助を受けたことが明記された論文に限る）

• 原著論文1: Usui N, Okuyama H, Kanamori Y, et al.; The lung to thorax transverse area ratio has a linear correlation with the observed to expected lung area to head circumference ratio in fetuses with congenital diaphragmatic hernias.; J Pediatr Surg , 49 (8) , 1191-1196 (2014); doi: 10.1016/j.jpedsurg.2013.10.021.
• 原著論文2: Usui N, Nagata K, Hayakawa M, et al.; Pneumothoraces as a fatal complication of congenital diaphragmatic hernia in the era of gentle ventilation.; Eur J Pediatr Surg , 24 (1) , 31-38 (2014); doi: 10.1055/s-0033-1357753.
• 原著論文3: Nagata K, Usui N, Terui K, et al.; Risk Factors for the Recurrence of the Congenital Diaphragmatic Hernia-Report from the Long-Term Follow-Up Study of Japanese CDH Study Group.; Eur J Pediatr Surg , 25 (1) , 9-14 (2014); DOI: 10.1055/s-0034-1395486
• 原著論文4: Terui K, Taguchi T, Goishi K, et al.; Prognostic factors of gastroesophageal reflux disease in congenital diaphragmatic hernia: a multicenter study.; Pediatr Surg Int , 30 (11) , 1129-1134 (2014); doi: 10.1007/s00383-014-3594-7.
• 原著論文5: Shiono N, Inamura N, Takahashi S, et al.; Outcomes of congenital diaphragmatic hernia with indication for Fontan procedure.; Pediatr Int , 56 (4) , 553-558 (2014); doi: 10.1111/ped.12322.
• 原著論文6: Inamura N, Usui N, Okuyama H, et al.; Extracorporeal membrane oxygenation for congenital diaphragmatic hernia in Japan.; Pediatr Int , 57 (4) , 682-686 (2015); doi: 10.1111/ped.12554.
• 原著論文7: Nagata K, Usui N, Terui K, et al. ; Risk Factors for the Recurrence of the Congenital Diaphragmatic Hernia-Report from the Long-Term Follow-Up Study of Japanese CDH Study Group.; Eur J Pediatr Surg , 25 (1) , 9-14 (2015); doi: 10.1055/s-0034-1395486.
• 原著論文8: Terui K, Nagata K, Ito M, et. al.; Surgical approaches for neonatal congenital diaphragmatic hernia: a systematic review and meta-analysis.; Pediatr Surg Int , 31 (10) , 891-897 (2015); doi: 10.1007/s00383-015-3765-1.
• 原著論文9: Kuroda T, Nishijima E, Maeda K, et. al.; Clinical features of congenital cystic lung diseases: A report on a nationwide multicenter study in Japan.; Eur J Pediatr Surg , 26 (1) , 91-95 (2016); doi: 10.1055/s-0035-1566095.
• 原著論文10: Kuroda T, Nishijima E, Maeda K, et al. ; Perinatal features of congenital cystic lung diseases: results of a nationwide multicentric study in Japan. ; Pediatr Surg Int , 32 (9) , 827-831 (2016); doi: 10.1007/s00383-016-3930-1&#160
• 原著論文11: Hattori T, Hayakawa M, Ito M, et al.; The relationship between three signs of fetal magnetic resonance imaging and severity of congenital diaphragmatic hernia. ; J Perinatol , 37 (3) , 265-269 (2017); doi: 10.1038/jp.2016.208.&#160
• 原著論文12: Okuyama H, Usui N, Hayakawa M, et al. ; Appropriate timing of surgery for neonates with congenital diaphragmatic hernia: early or delayed repair? ; Pediatr Surg Int , 33 (2) , 133-138 (2017); doi: 10.1007/s00383-016-4003-1.
• 原著論文13: Yamoto M, Inamura N, Terui K, et al.; Echocardiographic predictors of poor prognosis in congenital diaphragmatic hernia. ; J Pediatr Surg , 51 (12) , 1926-1930 (2016); doi: 10.1016/j.jpedsurg.2016.09.014.&#160
• 原著論文14: Takayasu H, Masumto K, Hayakawa M, et al.; Musculoskeltal abnormalities in congenital diaphragmatic hernia survivors：Patterns and risk factors：report of a Japanese multicenter follow-up survey. ; Pediatr Int , 58 (9) , 877-880 (2016); doi: 10.1111/ped.12922.&#160
• 原著論文15: Terui K, Nagata K, Kanamori Y, et al.; Risk stratification for congenital diaphragmatic hernia by factors within 24 hours after birth.; J Perinatol , 37 (7) , 805-808 (2017); doi: 10.1038/jp.2017.11.
• 原著論文16: Ueno S, Fujino A, Morikawa Y, et al; Treatment of mediastinal lymphatic malformation in children: an analysis of a nationwide survey in Japan.; Surg Today , 48 (7) , 716-725 (2018); doi: 10.1007/s00595-018-1640-0.
• 原著論文17: Ueno S, Fujino A, Morikawa Y, et al.; Indication for tracheostomy in children with head and neck lymphatic malformation –analysis of nationwide survey in Japan.; Surg Today (2019)
• 原著論文18: 近藤琢也、永田公二、照井慶太, ら; 先天性横隔膜ヘルニアにおける精神発達評価の現状と問題点; 小児外科 , 51 (1) , 31-34 (2019)

公開日・更新日

• 公開日: 2015-05-07
• 更新日: 2019-05-31

収支報告書

• 文献番号: 201415119Z
• 報告年月日: 2015年05月15日

収入

• (1)補助金交付額: 26,000,000円
• (2)補助金確定額: 26,000,000円
• 差引額 [(1)-(2)]: 0円

支出

研究費 (内訳)	直接研究費	物品費	5,931,322円
		人件費・謝金	3,532,818円
		旅費	4,037,078円
		その他	6,504,842円
	間接経費		6,000,000円
合計			26,006,060円

備考

備考

支出の不足分は預金利息の14円と自己資金6046円で補った。

公開日・更新日

• 公開日: 2018-06-07
• 更新日: -