遺伝性不整脈疾患の診断基準・重症度分類・診療ガイドライン等の作成に関する研究

文献情報

• 文献番号: 201415075A
• 報告書区分: 総括
• 研究課題名: 遺伝性不整脈疾患の診断基準・重症度分類・診療ガイドライン等の作成に関する研究
• 課題番号: H26-難治等(難)-一般-040
• 研究年度: 平成26(2014)年度
• 研究代表者(所属機関): 堀江 稔(滋賀医科大学 医学部内科学講座（呼吸器・循環器）)

研究分担者(所属機関)

• 清水　渉(日本医科大学内科学（循環器内科学）・循環器内科学（日本医科大学　内科学　循環器内科学）　国立循環器病研究センター・心臓血管内科)
• 青沼　和隆(筑波大学医学医療系　循環器内科・循環器内科学 (筑波大学医学医療系))
• 蒔田　直昌(長崎大学大学院　医歯薬学総合研究科分子生理学・分子遺伝学（長崎大学大学院医歯薬学総合研究科）)
• 萩原　誠久(東京女子医科大学 循環器内科・循環器内科学（東京女子医科大学）)
• 福田　恵一(慶応義塾大学　循環器内科・循環器内科学（慶応義塾大学）)
• 吉永　正夫(国立病院機構鹿児島医療センター　小児科（国立病院機構鹿児島医療センター小児科）)
• 堀米　仁志(国立大学法人筑波大学　医学医療系小児科小児循環器（筑波大学医学医療系学系棟）)
• 住友　直方(埼玉医科大学　小児不整脈（埼玉医科大学国際医療センター）)
• 森田　宏(岡山大学大学院　医歯薬学総合研究科　臨床・基礎不整脈（岡山大学大学院医歯薬学総合研究科先端循環器治療学講座）)
• 牧山　武(京都大学大学院　医学研究科循環器内科学・循環器内科学(京都大学大学院　医学研究科循環器内科学）)
• 渡部　裕(新潟大学医歯学総合病院、循環器内科・循環器内科学（新潟大学医歯学総合病院、循環器内科）)
• 林　研至(金沢大学大学院　医薬保健研究域医学系・臓器機能制御学循環器内科学（金沢大学大学院医薬保健研究域医学系）)
• 鎌倉　史郎(国立循環器病研究センター臨床検査部・循環器内科学（国立循環器病研究センター）)
• 白石　公(国立循環器病研究センター　小児循環器部（国立循環器病研究センター小児循環器部）)
• 宮本　恵宏(国立循環器病研究センター・予防健診部・予防医学，疫学情報部　循環器疫学（国立循環器病研究センター）)
• 相庭　武司(国立循環器病研究センター・心臓血管内科、不整脈科・循環器内科学（国立循環器病研究センター）)
• 中野　由紀子(広島大学医歯薬学総合研究科、循環器内科・循環器内科学（広島大学医歯薬学総合研究科、循環器内科）)

• 研究区分: 厚生労働科学研究費補助金 疾病・障害対策研究分野 【補助金】 難治性疾患等克服研究（難治性疾患克服研究）
• 研究開始年度: 平成26(2014)年度
• 研究終了予定年度: 平成26(2014)年度
• 研究費: 19,231,000円
• 研究者交替、所属機関変更: -

研究報告書（概要版）

研究目的

遺伝性不整脈疾患は、致死性不整脈を発症し、健康で社会に貢献する比較的若い世代 で心臓突然死を起こす疾患で、それにより失われる文化経済的損害は多大であるため、 これを未然に予防、治療するストラテジーを構築する。
(6) 早期再分極症候群 (ERS)

研究方法

主要な６疾患について、全国レベルの登録研究を展開し、遺伝子型、遺伝子変異、多型などの遺伝情報と臨床情報と の関連を詳細に検討し、診断基準・重症度分類・診療ガイドラインの確立や普及をめざす。
(1) 先天性 QT 延長症候群 (LQTS)
(2) Brugada 症候群 (特発性心室細動)
(3) 進行性心臓伝導障害 (PCCD)
(4) カテコラミン誘発性多形性心室頻拍 (CPVT)
(5) QT 短縮症候群 (SQTS)

結果と考察

本研究班のメンバーが参加した、世界の３大ハートリズム学会の協賛による遺伝性不整脈の診断と治療に関するガイドラインが、完成し、３つの学会誌（日本では、Journal of Arrhythmia誌）に掲載された。また、日本循環器学会の監修するQT 延長症候群（先天性・二次性）と Brugada 症候群の診療に関するガイドライ ンの改訂が、前倒しで進められることに決定したが、これは、本研究における遺伝性不整脈症例の集積とその解析結果により、多くの新しい知見を得たための結果で有る。そのガイドラインは、従来の２疾患のみならず、上記の６疾患を含むものとされた。このような形で、ガイドライン作成のさらなる展開を図ることが出来た。また、ガイドラインの表題も、遺伝性不整脈の診断と治療に関するというように、変更されることとなった。26年度の会のガイドライン作成班にも、本研究班のメンバーが多く参加する予定である。

結論

平成26年度単年度の事業ではあったが、この班研究は18年以来、断続的に続いており、厚生労働科学研究費補助金による先天性LQTSの登録研究(『致死性遺伝性不整脈疾患の遺伝子診断と臨床応用』（H18- ゲノム-一般-002）、『先天性QT延長症候群の家族内調査による遺伝的多様性の検討と治療指針の決定』（H23-難治-一般-088）) により、すでに先天性LQTSについては1,000例以上の遺伝子診断例とその臨床像を含むデータベースを構築しており、Brugada症候群についても登録研究（H18-ゲノム-一般-002）で、開始し、500例以上の遺伝情報を含むデータベースを有している。さらに、Brugada症候群の調査研究（H22-難治-一般-144）、PCCD (H22-難治-一般-145)、ERS (H23-難治-一般-114)、小児科領域の先天(H22-難治-一般-145、H23-難治-一般-114、H22-難治-一般-053)、性LQTS（H22-難治-一般-05）などの多くの難治性疾患政策研究事業の研究を展開してきた。26年度は先天性LQTSについて、さらに症例を集積することが出来、現在、投稿中の論文では、遺伝子診断された家族を含めて、1,938名となっており、その予後調査を展開している。Brugada症候群ERSについても、班員の青沼が中心となって、J-IVF研究会を展開し、全国レベルの登録をおこなっており、300例を越える症例の登録を得ており、従来の集積例を含めて800例以上のデータベースとなった。このような情報をオールジャパン体制で共有し、Updateな重症度分類・診療ガイドラインの確立に役立てつつある。CPVT, SQTSについては、登録のためのエクセルデータファイルを作成して、本研究班のメンバーを中心に、この入力ファイルを共有して、情報を集めている。とくに　遺伝子診断確定例を中心に、日本でのガイドライン(Consensus Statement)の作成をめざしている。

公開日・更新日

• 公開日: 2015-06-26
• 更新日: -

行政効果報告

• 文献番号: 201415075C

成果

• 専門的・学術的観点からの成果: 遺伝性不整脈とは、心臓の興奮・伝導・収縮に関わるタンパク群をコードする遺伝子の変異などの異常によい、正常なタンパクの働きが傷害されて、結果として多様な不整脈を起こす病気である。研究期間は、平成２６年度の単年度あったが、厚生労働省科学研究費補助金に基づく制裁事業の一環として、本研究班では、遺伝性不整脈の中でも、比較的頻度の高い６疾患について登録研究を展開し、さらに、その遺伝的な基盤や治療方針の決定などに多くの業績を上げることが出来た。
• 臨床的観点からの成果: 本研究班のメンバーが参加し、世界の３ハートリズム学会（アメリカ・ヨーロッパ・アジア太平洋）のコンセンサスステートメントとして、我々の取り上げた６つの遺伝性不整脈に関する、診断と治療のガイドラインを、グローバルなレベルで提案することができた。現時点で最もあたらしい基準で有り、研究班のこの面でも寄与することができた。
• ガイドライン等の開発: 日本循環器学会ガイドライン策定員会において、従前の「QT延長症候群(先天性・２次性)とBrugada症候群の診療に関するガイドライン」を、本研究班で取り上げられた４つの疾患群を追加した形で、６疾患群を対象に、「遺伝性不整脈の診断と治療ガイドライン」作成班として発足し平成29年度末に、出版することができた（http://www.j-circ.or.jp/guideline/index.htm）
• その他行政的観点からの成果: 現時点で該当なし
• その他のインパクト: 心臓性突然死に関わる市民公開講座 心臓突然死 ―AED導入10周年記念シンポジウム― 主宰の学会である日本不整脈学会に参与 （平成26年7月27日（日）東京）NPO法人日本ICD友の会 発足15周年記念ICD患者特別講演会顧問として班員が参加、講演を行った。（平成27年5月24日（日）京都）

発表件数

• 原著論文（和文）: 16件
• 原著論文（英文等）: 123件
• その他論文(和文): 8件
• その他論文(英文等): 4件
• 学会発表(国内学会): 133件
• 学会発表(国際学会等): 85件
• その他成果(特許の出願): 0件
• その他成果(特許の取得): 0件
• その他成果(施策への反映): 0件
• その他成果(普及・啓発活動): 2件

特許

• 特許の名称: 不整脈およびQT延長症候群の治療並びに予防に有用な医薬組成物に関する発明
• 詳細情報: 分類: ; 特許番号: 特願2016-250087 ; 発明者名: 堀江 稔 ; 権利者名: 国立大学法人滋賀医科大学 ; 出願年月日: 20161222 ; 国内外の別: 国内

主な原著論文20編（論文に厚生労働科学研究費の補助を受けたことが明記された論文に限る）

• 原著論文1: Ishikawa T, Makita .et.al.; A novel mutation in the α-myosin heavy chain gene is associated with sick sinus syndrome; Circ Arrhythm Electrophysiol. , 8 (2) , 400-408 (2015)
• 原著論文2: Miyamoto K, Aiba T, Kimura H, et al.; Efficacy and Safety of Flecainide for Ventricular Arrhythmias in Patients with Andersen-Tawil Syndrome with KCNJ2 Mutatio; HeartRhythm , 12 (3) , 596-603 (2015)
• 原著論文3: Hasegawa K, Makiyama T, Horie M.et.al.; Mosaic KCNJ2 Mutation in Andersen-Tawil syndrome: Targeted Deep Sequencing is Useful for the Detection of Mosaicism.; Clinical Genetics , 87 (3) , 279-283 (2015)
• 原著論文4: Aizawa Y, Sato M, Fukuda K.et.al.; Tachycardia-dependent augmentation of "notched J waves" in a general patient population without ventricular fibrillation or cardiac arrest: Not a repolarization but a depolarization abnormality?; Tachycardia-dependent augmentation of "notched J waves" in a general patient population without ventricular fibrillation or cardiac arrest: Not a repolarization but a depolarization abnormality? Heart Rhythm. , 12 , 376-383 (2015)
• 原著論文5: Miyoshi T, Horigome H, Shimizu W, Shiraishi I,.et.al.; Miyoshi T, Horigome H, Shimizu W, Shiraishi I.et.al.; Circ J. , 79 (4) , 854-861 (2015)
• 原著論文6: Fukuyama M, Ohno S, Horie M.et.al.; Nonsense-mediated mRNA decay due to a CACNA1C splicing mutation in a patient with Brugada syndrome.; Heart Rhythm , 11 (4) , 629-634 (2014)
• 原著論文7: Kato K, Makiyama T, WHorie M.et.al.; Cardiac Channelopathies Associated With Infantile Fatal Ventricular Arrhythmias, From The Cradle to The Bench.; J Cardiovasc Electrophysiol , 25 (1) , 66-73 (2014)
• 原著論文8: Hasegawa K, Makiyama T, Horie M.et.al.; A novel KCNQ1 missense mutation identified in a patient with juvenile-onset atrial fibrillation causes constitutively open IKs channels.; Heart Rhythm , 11 (1) , 67-75 (2014)
• 原著論文9: Shimizu W; Editorial comment. Importance of clinical analysis in this era of new technology of molecular genetic screening.; J Am Coll Cardiol. , 64 , 80-82 (2014)
• 原著論文10: Yoshinaga M, Horigome H, Shimizu W, Horie M.et.al.; Genetic characteristics of children and adolescents with long-QT syndrome diagnosed by school-based electrocardiographic screening programs.; Circ Arrhythm Electrophysiol. , 7 , 107-112 (2014)
• 原著論文11: Katsuumi G, Shimizu W, Watanabe H, Makiyama T, Kamakura S, Horie M, Makita N.et.al.; Efficacy of bepridil to prevent ventricular fibrillation in severe form of early repolarization syndrome.; Efficacy of bepridil to prevent ventricular fibrillation in severe form of early repolarization syndrome. , 172 , 519-522 (2014)
• 原著論文12: Kokunai Y, Aiba T, Yoshinaga M, Shimizu W, Horie M.et.al.; A Kir3.4 mutation causes Andersen-Tawil syndrome by an inhibitory effect on Kir2.1.; Neurology. , 82 , 1058-1064 (2014)
• 原著論文13: Makita N, Aiba T, Miyamoto Y, Shimizu W, Watanabe H.et.al.; Novel Calmodulin (CALM2) Mutations Associated with Congenital Arrhythmia Susceptibility.; Circ Cardiovasc Genet. , 7 , 466-474 (2014)
• 原著論文14: Sumitomo N; E1784K Mutation in SCN5A Gene and Overlap Syndrome; Circ J , 78 (8) , 1839 -1840 (2014)
• 原著論文15: Morita H, Zipes DP, Morita ST, Wu J.; Isolation of canine coronary sinus musculature from the atria by radiofrequency catheter ablation prevents induction of atrial fibrillation.; Circulation. Arrhythmia and Electrophysiology. , 7 , 1181-1188 (2014)
• 原著論文16: Fukuyama M, Makiyama T, Horie M.et.al.; Long QT syndrome type 8: novel CACNA1C mutations causing QT prolongation and variant phenotypes.; Europace , 12 , 1827-1837 (2014)
• 原著論文17: Araki A, Watanabe H, Makiyama T, S, Horie M.et.al.; Brugada syndrome in spinal and bulbar muscular atrophy.; Neurology , 82 (20) , 1813-1821 (2014)
• 原著論文18: Nakagawa K, Nagase S, Morita H, Ito H.; Left ventricular epicardial electrogram recordings in idiopathic ventricular fibrillation with inferior and lateral early repolarization; Heart Rhythm , 11 , 314-317 (2014)
• 原著論文19: Yamada Y, Kamakura S, Nakao K.et.al.; A Inhibition of N-type Ca2+ channels ameliorates an imbalance in cardiac autonomic nerve activity and prevents lethal arrhythmias in mice with heart failure.; Cardiovasc Res , 104 , 183-193 (2014)
• 原著論文20: Aiba T, Farinelli F, Tomaselli GF.et.al.; A mutation causing Brugada syndrome identifies a mechanism for altered autonomic and oxidant regulation of cardiac sodium currents.; Circulation Cardiovasc Genet. , 7 (3) , 249-256 (2014)

公開日・更新日

• 公開日: 2016-05-26
• 更新日: 2018-06-25

収支報告書

• 文献番号: 201415075Z
• 報告年月日: 2015年05月01日

収入

• (1)補助金交付額: 25,000,000円
• (2)補助金確定額: 25,000,000円
• 差引額 [(1)-(2)]: 0円

支出

研究費 (内訳)	直接研究費	物品費	11,687,973円
		人件費・謝金	1,216,041円
		旅費	4,968,071円
		その他	1,365,625円
	間接経費		5,769,000円
合計			25,006,710円

備考

備考

自己資金　6689
利息　21
合計　25006710

公開日・更新日

• 公開日: 2018-06-07
• 更新日: -